Réponse de la divinité

A enzima conversora de angiotensina (ECA) é uma das principais proteínas que compõem o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que por sua vez, é uma complexa via de sinalização envolvida na regulação da pressão arterial (LIMA et al., 2007; PARK et al., 2009). Dessa maneira, antes de falarmos da ECA, explanaremos sobre o SRAA (Figura 3).

Figura 3.Esquema do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Nota - Fonte: http://saber.sapo.cv/wiki/Sistema_renina_angiotensina_aldosterona

O SRAA é um conjunto de peptídeos, enzimas e receptores envolvidos, em especial, no controle do volume de líquido extracelular e na pressão arterial. Além disso, Rigatto et al. (2004) descrevem que o SRAA influencia a homeostase do sal e da água e o tônus vascular. Todos os componentes do SRAA já foram encontrados em tecidos como coração, cérebro, rins, glândulas adrenais, vasos sangüíneos e órgãos reprodutores, permitindo distinguir um SRAA local e um circulante (LIMA et al., 2007). De maneira resumida, observamos que a renina, de origem renal, atua no angiotensinogênio, formado no fígado, originando a angiontensina I. Esta, pela ação direta da ECA, se transforma em angiontensina II, potente vasoconstritor direto, e que de forma indireta interage com a secreção de aldosterona, com o sistema nervoso central e sistema nervoso simpático (LIMA et al., 2007). (Figura 4)

Figura 4. Ação da renina na conversão de angiotensinogênio hepático em angiotensina I, e desta em angiotensina II pela enzima ECA dos pulmões.

Nota - Retirado da internet: http://www.uff.br/fisiovet/Conteudos/supra_renais.htm

Destaca-se ainda o impacto da angiotensina II na disfunção endotelial, reduzindo a biodisponibilidade do óxido nítrico, considerado um potente vasodilatador e, conseqüentemente, aumentando a pressão arterial. Portanto, essa resposta fisiológica é altamente dependente das ações dos receptores específicos para angiotensina II (AT1 e AT2) localizados na superfície celular (PAYNE & MONTGOMERY, 2003). O receptor AT1 parece ser o mediador das principais ações da angiotensina II e é por meio dele que o SRAA influencia a pressão arterial (RIGATTO et al., 2004). Além da sua ação vasoconstritora, a angiotensina II provoca aumento da pressão arterial pela retenção de sais e água nos túbulos renais, secundária à ação da aldosterona liberada pelas suprarenais (PAYNE & MONTGOMERY, 2003).

Oliveira et al. (2003) em sua revisão de literatura, enfatizam a importância do exercício físico. Entretanto, destacam-se os principais genes e suas respectivas variantes genéticas pertencentes ao SRAA: o gene da ECA (I/D), do angiotensinogênio (AGT) (M235T), dos receptores da angiotensina AT1 (A1166C) e AT2 (G1675A) e do receptor da bradicinina (+9/-9 B2BKR). Dessa forma, a angiotensina II (ação decorrente da ECA sobre a angiotensina I) é responsável pela maioria dos efeitos fisiológicos na pressão arterial. Assim, a aplicação de informações genéticas, poderá no futuro auxiliar na

prescrição de exercícios físicos como medida preventiva para doenças crônicas, tais como, a hipertensão arterial.

O gene da ECA está localizado no cromossomo 17 do genoma humano e é formado por 26 exons e 25 introns (SAYED-TABATABAEI et al., 2006).

Em 1990 pesquisadores encontraram uma variante genética (polimorfismo) envolvendo a inserção (alelo I) e/ou a deleção (alelo D) de uma seqüência de 287 pares de base no intron 16 do gene da ECA (Figura 5)(RIGAT et al., 1990).

Figura 5. Representação esquemática do cromossomo 17 e localização do polimorfismo I/D do gene da ECA no íntron 16.

Nota – Figura retirada do artigo: “SAYED-TABATABAEI, F.A.; OOSTRA, B.A.; ISAACS, A.; VAN

DUIJN, C.M.; WITTEMAN, J.C.M. ACE polymorphisms. Circ Res, v. 98, n. 9, p. 1123-1133, 2006.”

Na figura 6 pode-se observar um exemplo da definição do genótipo no gel de agarose (1,6%) de algumas amostras no teste piloto, com amostras extraídas da saliva de cada participante.

Figura 6. Representação esquemática da identificação do polimorfismo inserção (I)/deleção (D) nas coletas do teste piloto.

A freqüência alélica da população brasileira entre as 5 regiões do país foi observada no estudo de Inácio et al. (2004). Foram constatados valores de 0,39 e 0,61

para os alelos I e D respectivamente, sendo semelhante a outras populações. Para variabilidade genotípica em média os autores relataram para população brasileira valores para I/I=0,20, I/D=0,43 e D/D=0,37, com exceção para região sul que apresentou tendência ao aumento do genótipo D/D (0,54) quando comparado às outras regiões, e diminuição do genótipo I/D (0,24), sendo estas diferenças explicadas por possíveis diferenças na composição étnica. Ainda nesse estudo, vale ressaltar que as regiões norte e centro-oeste tiveram números pequenos de participantes (n=15), sugerindo assim a necessidade de novos estudos com objetivos semelhantes em amostras representativas da população ou mesmo regiões do país. Vale lembrar que não existem trabalhos nacionais com a freqüência alélica e genotípica envolvendo adolescentes.

O polimorfismo I/D do gene da ECA tem atraído considerável atenção a respeito de sua associação com a performance física humana (DIAS et al., 2007). Além do que, o alelo D está associado com níveis circulatório e tecidual aumentados de ECA (DANSER et al., 1995; SAYED-TABATABAEI et al., 2004; DIMOPOULOS-XICKI & HASS, 2005; MONDRY et al., 2005). Estudos recentes demonstraram que o alelo I é mais freqüente em atletas de resistência (ALVAREZ et al., 2000; ZHANG et al., 2003; TANRIVERDI et al., 2005), enquanto que o alelo D, em atletas de força e explosão muscular (FOLLAND et al., 2000; JONES & WOODS, 2003; WILLIAMS et al., 2005; PESCATELLO et al., 2006; CHARBONNEAU et al., 2008).

Embora a grande maioria dos estudos tenha essa vertente de resultados, Amir et

al. (2007) demonstraram resultados contrários, onde houve uma maior associação do

alelo D com atletas de resistência (Maratonistas). Neste estudo, foi testada a freqüência dos alelos da ECA entre 121 atletas israelenses de alto nível (79 maratonistas = 65 homens e 14 mulheres; 42 velocistas de 100-200 metros = 34 homens e 8 mulheres) e 247 indivíduos saudáveis como controle. Os resultados demonstraram a freqüência do alelo D de 0,77 nos maratonistas comparados a 0,66 no grupo controle (P = 0,01) e 0,57 para os velocistas (P = 0,002). O genótipo DD da ECA teve maior prevalência entre os atletas de resistência (0,62) do que entre o grupo controle (0,43, P = 0,004) e os atletas de força (0,34, P = 0,004). Além disso, o odds ratio do genótipo DD do gene da ECA para ser um atleta de resistência foi 3,26 com intervalo de confiança de 95% entre 1,49- 7,11, e do genótipo II foi de 0,41 com intervalo de confiança de 95% entre 0,14-1,19. Em conclusão, houve uma associação positiva entre o alelo D da ECA e atletas de

resistência israelense de alto nível, e que o alelo D do gene da ECA pode ser benéfico para a resistência para alguns tipos de atletas de elite de diferentes grupos étnicos.

No entanto, Amir et al. (2007) fundamentam seus achados em 3 possíveis explicações:1- A angiotensina II é um elemento necessário para a hipertrofia do músculo liso vascular, e afeta a densidade capilar em músculos esqueléticos (JONES & WOODS, 2003); 2 - Os efeitos adicionais atribuíveis à angiotensina II podem envolver a regulação do equilíbrio corporal de fluidos através de aumento da secreção de aldosterona. Este, por sua vez, resulta na retenção de sódio e água, levando a um aumento do retorno venoso, e conseqüentemente, maior o volume diastólico final; 3 - Finalmente Ashley et al. (2006) relataram que ultramaratonistas, homozigotos para o alelo D apresentaram aumento no equilíbrio simpato vagal, resultando em maior ativação simpática depois da corrida, o que pode ter servido para limitar o declínio da função ventricular esquerda. Este efeito, juntamente com o efeito sobre a retenção de água durante os exercícios de resistência extrema, pode estar associado com a melhora do desempenho de alto nível.

Em um estudo realizado com idosas hipertensas brasileiras, MOREIRA (2009) investigou as respostas de pressão arterial, da variabilidade da freqüência cardíaca e do nitrito salivar após realização de exercício aeróbio de diferentes intensidades, bem como a associação desses com o polimorfismo I/D do gene da ECA. Para tanto foram recrutadas 27 idosas, divididas em 3 grupos de 9, de acordo com os genótipos DD, ID, II, as quais realizaram 3 sessões em dias distintos, sendo as sessões de números 2 e 3, abordadas a seguir, realizadas em ordem randomizada. No período da manhã: 1) teste incremental em cicloergômetro; 2) teste de carga constante em intensidade correspondente a 90% do limiar de lactato e; 3) sessão controle sem exercício. Como resultado, as respostas da pressão arterial ao exercício de diferentes intensidades foram piores para o grupo portador do genótipo DD, tanto em momentos parciais da vigília como em momentos do sono, ambos mensurados por MAPA (Cardios, mod. Dyna

MAPA). Verificou-se ainda nos portadores do genótipo DD alterada modulação

autonômica, avaliada pela flutuação do sistema nervoso parassimpático em resposta ao exercício intenso e moderado e tendência de menor variabilidade da freqüência cardíaca, principalmente nas 24h pós-exercício moderado, quando comparado ao genótipo II. Por último, foi observada menor liberação de óxido nítrico pós-exercício para os portadores do alelo D (DD e ID). Portanto, nesse estudo, concluiu-se que tanto a intensidade em que o exercício físico foi realizado, como a presença do alelo I do gene

da ECA parece influenciar os efeitos redutores de 24h na PA de idosas hipertensas. O grupo portador do genótipo DD da ECA apresentou menor atenuação da PA durante a vigília, em resposta ao exercício físico.

Outro experimento interessante (BARBALIC et al., 2006), desenvolvido para investigar quais dos três genes do sistema renina-angiotensina: ACE (I/D e T-3892C), AGT (M235T e T174M) e AT1R (A1166C) tiveram maior influência no desenvolvimento inicial da hipertensão em adultos croatas. Cento e dezenove hipertensos e 125 normotensos entre 18 e 40 anos participaram do estudo. Os critérios de seleção para os casos de hipertensão foram pressão arterial sistólica (PA) superior a 140 mmHg ou pressão arterial diastólica superior a 90 mmHg. Dentre os polimorfismos investigados, apenas aqueles localizados no gene da ECA foram associados com a hipertensão. Para o polimorfismo I/D do gene da ECA, o odds ratio para a hipertensão do DD versus II foi de 2,50 (IC 1,19-5,25) e para o polimorfismo T-3892C, o odds ratio de indivíduos CC versus TT foi de 2,32 (IC 1,05-5,10). Dos fatores de risco investigados para hipertensão, somente o IMC mostrou influência sobre o desenvolvimento precoce de hipertensão arterial, agindo de forma independente do polimorfismo da ECA. Um achado interessante é que para os indivíduos com o genótipo DD do gene da ECA e IMC superior a 30,0 kg/m2 a proporção de hipertensos é de 86%. Em indivíduos não obesos portadores do genótipo II e ID a proporção de casos de hipertensos foi de 40%. Nos obesos com esses genótipos (II e ID), as proporções aumentam até ao nível verificado no grupo DD não obesos (60%).

A interação entre o polimorfismo I/D do gene da ECA, composição corporal e pressão arterial em crianças e adolescentes foi relatada por Eisenmann et al. (2009). Para tanto, foram recrutados 152 jovens (75 meninas e 77 meninos) de 3 a 12 anos, sendo 86% caucasianos. O objetivo deste estudo foi analisar as diferenças da gordura corporal e pressão arterial em repouso de acordo com o genótipo I/D do gene da ECA, e determinar se a associação entre obesidade e pressão arterial varia de acordo com os genótipos. Aproximadamente 39% dos jovens estavam acima do percentual de gordura recomendado (> 30% de gordura em meninas, > 25% de gordura em meninos). A massa corporal, índice de massa corporal e massa isenta de gordura foram significativamente maiores nos portadores do alelo D do gene da ECA em relação ao grupo II (p<0,05). A pressão arterial não foi diferente entre os genótipos. Quando agrupados por genótipo e percentual de gordura corporal, os indivíduos obesos portadores do alelo D tiveram maior pressão arterial sistólica e pressão arterial média, em comparação aos portadores

do alelo D com o percentual de gordura normal, e portadores do genótipo II de peso normal (p <0,05). Os autores consideram a necessidade de mais estudos para se investigar a genética relacionada aos fenótipos de obesidade e de pressão arterial em crianças e adolescentes.

Para Lagou et al. (2007), o alelo D mostrou-se associado com maior IMC e circunferência da cintura em meninas de 4 a 6 anos de idade, o que explica 2 a 4% da variância fenotípica. Por outro lado, em meninos com idade de 1 a 2 anos, porém com o IMC menor, a variância fenotípica explicou 17%. Além disso, nos meninos obteve-se uma associação do alelo D com uma maior medida de dobra cutânea suprailíaca com uma variância fenotípica de 2%. Portanto, o polimorfismo I/D do gene da ECA está associado com alterações do desenvolvimento e fisiológicas em atributos relacionados com a adiposidade na infância. Em um estudo (MORAN et al., 2005) com adolescentes gregos (11 a 18 anos), verificou-se que o alelo D foi associado com aumento da gordura corporal apenas nas meninas.

Em outro estudo Moran et al. (2006), observaram em 1027 adolescentes gregos (11 a 18 anos) a associação do polimorfismo ID do gene da ECA com aspectos físicos, habilidade motora e estilo de vida. Os resultados mostraram que há uma forte associação (P<0,001) deste polimorfismo com a força de preensão manual e salto vertical para as meninas. Aquelas homozigotas para o alelo I apresentaram maiores escores relacionados ao desempenho quando comparados aos genótipos DD e ID. Com relação ao estilo de vida, nenhuma interação importante foi associada com aspectos genéticos.

Em adolescentes coreanos hipertensos, Park et al. (2009) analisaram a possível associação entre os genótipos da ECA e o risco cardiovascular. Dessa maneira, 40 adolescentes hipertensos (16 a 17 anos, pressão arterial sistólica > ou = 140 mmHg e/ou diastólica > ou = 90 mmHg) e um grupo controle de vinte adolescentes normotensos foram incluídos no estudo. As variáveis mensuradas foram o índice de obesidade e índice de massa corporal, bem como as dobras cutâneas e circunferência do braço relaxado. A massa gorda e distribuição de gordura foram analisadas por bioimpedância elétrica. A pressão arterial foi mensurada em repouso pelo método oscilométrico. A espessura íntima-média carotídea e o diâmetro da artéria carótida foram mensurados por ultra-som. Observou-se freqüências genotípicas de 37,5% para II; de 45% para ID e 17,5% para DD. As concentrações séricas da ECA foram 33,5 +/- 8,7 U no genótipo II; 48,6 +/- 19,8 U no genótipo ID e 61,4 +/- 22,7 U no genótipo DD, o que demonstra que

a ECA foi significativamente maior entre aqueles com genótipos DD ou ID do que aqueles com genótipo II. A espessura da íntima-média da carótida foi significativamente maior no genótipo DD do que no genótipo II. Em conclusão, o alelo D está associado com o aumento do nível de ECA em adolescentes hipertensos coreanos.

O único estudo envolvendo aspectos dietéticos e o polimorfismo I/D do gene da ECA em crianças foi realizado em escolares gregos (KOURLABA et al., 2008). O propósito do estudo foi investigar a interação entre o polimorfismo I/D da ECA sobre os fenótipos relacionados com a adiposidade entre as crianças e pré-escolares, além do consumo energético total e dos macronutrientes. Uma amostra representativa de 2.374 crianças gregas de 1 a 5 anos de idade foi examinada, porém somente 2.102 crianças foram genotipadas. Entre toda a população, 17% estavam em risco de sobrepeso, e uma porcentagem similar estava sobrepesada. As freqüências dos genótipos II, ID e DD foram 16, 46 e 38%, respectivamente. Análises estratificadas revelaram que o consumo energético total está correlacionada com a circunferência de cintura, e o consumo de proteína está associado com o IMC e o excesso de peso somente foi observado entre os portadores do alelo D (ou seja, genótipos DD ou ID). Estes resultados sugerem que o polimorfismo I/D do gene da ECA pode atuar como fator modificador da resposta dos fenótipos adiposidade relacionado à dieta.

Sarzynki et al. (2010), investigaram 132 crianças americanas de uma comunidade rural e concluíram que o genótipo I/D do gene da ECA não está associado com a pressão arterial e não modifica a relação entre atividade física e pressão arterial nesta amostra de crianças americanas. Nesse sentido, apesar de ter controlado muitos fatores de risco (idade, sexo, altura, % de gordura corporal), a dieta também deve desempenhar um papel importante, e a mesma não foi controlada. Estudos futuros deverão continuar a analisar a interação gene-atividade física sobre as características relacionadas com a saúde na juventude, e, mais especificamente sobre a pressão arterial, bem como, a pressão arterial em exercício físico considerando-se outros genes candidatos.

4. METODOLOGIA