Répercussion de l’hyperactivité calcique astrocytaire sur la transmission synaptique glutamatergique

Les premiers symptômes de la maladie d’Alzheimer, sont fortement liés aux dysfonctions puis à la perte des synapses. Les astrocytes participent activement au fonctionnement de ces synapses (Haydon, 2001; Haydon and Nedergaard, 2015). Ainsi, nous avons cherché à mettre en lumière le lien possible entre l’hyperactivité calcique que nous avons décrite et l’activité synaptique basale des synapses glutamatergiques.

Dans l’intention de décrypter les changements précoces induits par Aβo, nous avons choisi d’étudier l’activité synaptique glutamatergique basale, en mesurant les sEPSC (spontaneous

excitatory post synaptic currents). Les sEPSC reflètent l’activation des récepteurs aux

neurotransmetteurs du neurone post-synaptique suite à une libération présynaptique de transmetteurs et se traduisent par l’apparition d’un courant entrant (entrée de cations) enregistrable par des mesures électrophysiologiques. Les neurones reçoivent généralement différentes afférences, excitatrices et inhibitrices, la mesure des sEPSC reflète la sommation de ces différents évènements au niveau post-synaptique. Ainsi, cette mesure permet, de quantifier la transmission synaptique en temps réel. L’hyperactivité calcique astrocytaire que nous avons identifiée se met en place dès 5 minutes d’incubations avec Aβo. A cette échelle temporelle, seule l’étude de l’activité synaptique basale permet de déterminer si les modifications d’activité astrocytaire peuvent avoir un impact sur l’activité électrique neuronale.

Des études précédentes avaient mis en évidence des perturbations de l’activité synaptique sur culture neuronale en présence d’Aβo, qui se traduisaient par une activation excessive des récepteurs NMDA. L’utilisation d’inhibiteurs des récepteurs NMDA activés, tels que le MK-801 ou la mémantine (utilisée dans le traitement de la maladie d’Alzheimer) permettent de bloquer l’augmentation de l’activité synaptique induite par Aβo (Brito-Moreira et al., 2011; De Felice et al., 2007; Shankar et al., 2007). Sur tranche aigue d’hippocampe de souris, nous avons observé, dès 5 minutes d’application d’Aβo, une augmentation de la fréquence des sEPSC de plus de 200 %. Cette augmentation de fréquence des sEPSC se produit selon le même décours temporel que l’hyperactivité calcique astrocytaire induite par Aβo. De plus, l’inhibition de l’hyperactivité calcique astrocytaire (par l’inhibition de TRPA1) permet de bloquer en retour l’hyperactivité neuronale que nous observons. Dans leur étude, Brito-Moreira et collaborateurs ont également observé une augmentation de la fréquence des sEPSC

après 15 minutes d’incubation de 500 nM d’Aβo sur tranche aigue d’hippocampe de rat (Brito-Moreira et al., 2011). Ainsi, ils ont corrélé cette augmentation à l’activation des récepteurs NMDA observée en parallèle sur culture neuronale. Cependant, dans un environnement plus intégré comme la tranche aigue, le récepteur NMDA n’est probablement pas la seule cible d’Aβo. Nos résultats suggèrent que sur tranche aigue, l’hyperactivité neuronale se mettent en place plus rapidement (dès 5 minutes) et soit dépendante de l’hyperactivité calcique astrocytaire, puisque l’application d’Aβo, couplée à l’inhibition de TRPA1, prévient l’augmentation de fréquence des sEPSC précédemment observée. L’hyperactivité neuronale précoce semble donc être la résultante des modifications de l’activité calcique astrocytaire et implique donc une communication avec le partenaire astrocytaire.

L’application d’inhibiteurs pharmacologiques des récepteurs AMPA et NMDA tels que le NBQX et l’AP5 respectivement (2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione et Acide D,L-2-amino-5-phosphonopentanoique), couplée à l’étude de paramètres électrophysiologiques, tels que le rise time et decay time des sEPSC permettrait de déterminer quelles composantes post-synaptiques (AMPA et/ou NMDA) des sEPSC sont affectées par Aβo. L’apport exogène d’Aβo induit une augmentation de la fréquence des sEPSC qui perdure pendant au moins 30 minutes. Les modifications de l’activité synaptique au long terme (LTP et LTD) seraient, dans un second temps, des paramètres intéressants à prendre en compte afin de déterminer l’implication astrocytaire et de TRPA1 dans les mécanismes se mettant en place plus tardivement.

L’hyperactivité calcique astrocytaire que nous avons observée se met également en place précocement chez la souris APP/PS1-21. De plus, des mesures électrophysiologiques sur tranche et in vivo, des neurones pyramidaux de CA1 chez un modèle de souris transgéniques (APP_swe/PS1_M146V) âgées de 10 à 14 mois, ont révélé une augmentation de la fréquence des sEPSC et du nombre de potentiels d’actions (Šišková et al., 2014). Chez ces souris, entre 2 et 4 mois (en absence de plaques amyloïdes), les auteurs n’ont pas noté d’augmentation du nombre de potentiels d’actions mais n’ont pas étudié l’évolution de la fréquence des sEPSC. Il sera donc intéressant d’investiguer si l’hyperactivité neuronale est présente dès la surproduction d’Aβo (c’est-à-dire sur des souris âgées de 3 semaines) et si l’inhibition de TRPA1 permet son blocage dans notre modèle de souris transgéniques.

Dans ce contexte, une des perspectives de ce travail sera d'identifier quels sont les transmetteurs impliqués dans cette interaction neurone-astrocyte. Dans un premier temps, l'attention sera portée sur le glutamate et la D-sérine. Comme nous l’avons décrit dans l’introduction, sur des co-cultures de neurones et d’astrocytes corticaux de rat, l’application de faibles quantités d’Aβ1-42 (de 55 pM à 250 nM) induit une libération de glutamate par les astrocytes (Talantova et al., 2013). Plusieurs études démontrent également des défauts de recapture du glutamate par les astrocytes en présence d’Aβo, pouvant activer les récepteurs NMDA synaptiques et extrasynaptiques (de Ceballos et al., 2001; Harris et al., 1996; Parpura-Gill et al., 1997; Talantova et al., 2013). L’hypothèse d’une transmission glutamatergique d’origine astrocytaire pourrait donc faire le lien entre l’hyperactivité calcique astrocytaire et les premières perturbations de l’activité neuronale. Des résultats préliminaires, obtenus par un étudiant en Master 2 de notre laboratoire (Adrien Paumier), ont permis de confirmer ces résultats grâce à l’utilisation d’un senseur fluorescent du glutamate (iGluSnFR) sur des cultures primaires de neurones hippocampaux. Ce senseur est actuellement à l'étude dans le modèle de tranches aigues d'hippocampe. En parallèle, il est possible que la D-sérine, qui est un co-agoniste du récepteurs NMDA libéré majoritairement par les astrocytes (Mothet et al., 2015) et dont la libération semble dépendante de l’activité calcique astrocytaire (Mothet et al., 2005), soit également libérée par les astrocytes en présence d’Aβo. Des études pharmacologiques (par inhibition de la sérine racémase et par dégradation enzymatique de la D-sérine extracellulaire avec la DAAO) permettront de mettre en évidence son implication dans l'hyperexcitabilité neuronale enregistrée en présence d'Aβo.

Enfin, il serait important d’identifier le mécanisme de libération, du ou des, gliotransmetteurs participants à l’hyperactivité neuronale. Les augmentations d’activité calcique que nous avons observées pourraient induire une exocytose de gliotransmetteurs (Araque et al., 2014). Néanmoins, il serait difficile d’étudier l’implication de ce mécanisme sur tranche aigue, car certains transporteur vésiculaires tels que les VGLUT sont également exprimés par les neurones. De plus, la spécificité des techniques (par utilisation de souris dominante négative SNARE et injections astrocytaires de toxines clivant les SNARE) ciblant l’inactivation de certains complexes SNARE (Jourdain et al., 2007; Pascual et al., 2005) au niveau astrocytaire est soumis à débat (Bazargani and Attwell, 2016). Cependant, il est également connu que l’ouverture de certains hémicanaux dépend de la concentration intracellulaire de Ca²⁺ astrocytaire (Yi et al., 2016). Dans le contexte de l’hyperactivité calcique mise en évidence ici, ces hémicanaux pourraient également participer à libération de gliotransmetteurs

excitateurs. En parallèle, le canal Best-1, qui est exprimé au niveau des prolongements astrocytaires et activé par les augmentations de Ca²⁺ intracellulaire, pourrait, comme dans les phases tardives de la pathologie (Jo et al., 2014), participer aux libérations précoces de gliotransmetteurs. Ainsi, les libérations de glutamate et de D-sérine astrocytaires couplées aux défauts de recapture du glutamate, aboutiraient à une excitation anormale des récepteurs NMDA neuronaux, participant, à terme, à l’excitotoxicité et à la détérioration de la transmission synaptique.

En résumé, nous pouvons imaginer que l’hyperactivité neuronale que nous avons observée représente une détérioration de la qualité de la transmission synaptique précoce et participe à terme à l’excitotoxicité synaptique. La prise en compte des mécanismes astrocytaires, capables de moduler la transmission synaptique, semble être un élément primordial afin de préserver l’intégrité synaptique dans la maladie d’Alzheimer.

6.5. Conclusion.

Durant ces travaux de thèse, nous avons mis en évidence l’implication du réseau et des prolongements astrocytaires dans l’hyperactivité calcique induite par les formes oligomériques solubles du peptide amyloïde β. Cette implication astrocytaire lors des premières phases de la maladie d’Alzheimer, est dépendante de l’activation du canal TRPA1. En effet, l’inhibition de ce canal est suffisante pour bloquer l’hyperactivité calcique astrocytaire et l’hyperactivité neuronale (Figure 38).

Figure 38 Proposition du mode d’action précoce d’Aβo sur l’activité calcique astrocytaire et sur la transmission synaptique neuronale. (1) L’Aβ sous forme oligomérique active directement ou indirectement (1’) au niveau somatique et au niveau des prolongements astrocytaires le canal TRPA1. L’activation de TRPA1 induit des entrées de calcium astrocytaire. (2) L’augmentation des activités calciques astrocytaires est probablement liée à des libérations de gliotransmetteurs (2’) qui induisent l’augmentation de fréquences des sEPSC au niveau neuronal. L’inhibition pharmacologique de TRPA1 permet de bloquer les effets décrits en (1) et (2).

En résumé, nous avons mis en évidence un impact très précoce du peptide Aβ sur la signalisation calcique astrocytaire, avant la mise en place de l’astrogliose et des processus inflammatoires. L'étude des conséquences de cet impact, à l'interface de la communication neurone-astrocyte, représente la suite de ce travail. La régulation de l’activité calcique astrocytaire pourrait être un facteur clé dans l’évolution de la pathologie et découler sur de nouvelles opportunités thérapeutiques à l’avenir.

Les mécanismes astrocytaires décrits dans ce manuscrit ne sont probablement pas les seuls à être impactés dans les phases précoces de la maladie d’Alzheimer. De la même manière, les interactions neurone-glie regroupent possiblement un plus vaste niveau d’intégration qu’entre neurones et astrocytes.

Depuis une vingtaine d’années, l’émulation scientifique autour des astrocytes ne cesse d’augmenter et d’apporter de nouvelles connaissances. Cette étude et ses perspectives, s'inscrivent parfaitement dans la vision holistique proposée très récemment (De Strooper and Karran, 2016) qui semble indispensable à prendre en compte si l’on souhaite décrypter les mécanismes physiopathologiques à l'origine de la neurodégénérescence et éventuellement, inverser le phénomène dans les étapes critiques des premières atteintes synaptiques.

Références

A

Aarsland, D., Marsh, L., and Schrag, A. (2009). Neuropsychiatric symptoms in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 24, 2175–2186.

Agulhon, C., Fiacco, T.A., and McCarthy, K.D. (2010). Hippocampal short- and long-term plasticity are not modulated by astrocyte Ca2+ signaling. Science 327, 1250–1254.

Ahmed, M., Davis, J., Aucoin, D., Sato, T., Ahuja, S., Aimoto, S., Elliott, J.I., Van Nostrand, W.E., and Smith, S.O. (2010). Structural conversion of neurotoxic amyloid-beta(1-42) oligomers to fibrils. Nat. Struct. Mol. Biol. 17, 561–567.

Akopian, G., Kressin, K., Derouiche, A., and Steinhäuser, C. (1996). Identified glial cells in the early postnatal mouse hippocampus display different types of Ca2+ currents. Glia 17, 181–194.

Alberdi, E., Wyssenbach, A., Alberdi, M., Sánchez-Gómez, M. V., Cavaliere, F., Rodríguez, J.J., Verkhratsky, A., and Matute, C. (2013). Ca2+-dependent endoplasmic reticulum stress correlates with astrogliosis in oligomeric amyloid ??-treated astrocytes and in a model of Alzheimer’s disease. Aging Cell 12, 292–302.

Amiry-Moghaddam, M., and Ottersen, O.P. (2003). The molecular basis of water transport in the brain. Nat. Rev. Neurosci. 4, 991–1001.

Amran, M.S., Homma, N., and Hashimoto, K. (2003). Pharmacology of KB-R7943: a Na+-Ca2+ exchange inhibitor. Cardiovasc. Drug Rev. 21, 255–276.

Anderson, C.M., and Swanson, R.A. (2000). Astrocyte glutamate transport: review of properties, regulation, and physiological functions. Glia 32, 1–14.

Andersson, M., Blomstrand, F., and Hanse, E. (2007). Astrocytes play a critical role in transient heterosynaptic depression in the rat hippocampal CA1 region. J. Physiol. 585, 843– 852.

Angulo, M.C., Le Meur, K., Kozlov, A.S., Charpak, S., and Audinat, E. (2008). GABA, a forgotten gliotransmitter. Prog. Neurobiol. 86, 297–303.

ANTONIO MARTINEZ-HERNANDEZ, K.P.B., and MICHAEL D. NORENBERG (1977). Glutamine synthetase: glial localization in brain. Science (80-. ).

Araque, A., Parpura, V., Sanzgiri, R.P., and Haydon, P.G. (1998a). Glutamate-dependent astrocyte modulation of synaptic transmission between cultured hippocampal neurons. Eur. J. Neurosci. 10, 2129–2142.

Araque, A., Parpura, V., Sanzgiri, R.P., and Haydon, P.G. (1999). Tripartite synapses: glia, the unacknowledged partner. Trends Neurosci. 22, 208–215.

Araque, A., Carmignoto, G., Haydon, P.G., Oliet, S.H.R., Robitaille, R., and Volterra, A. (2014). Gliotransmitters travel in time and space. Neuron 81, 728–739.

Araque, a, Sanzgiri, R.P., Parpura, V., and Haydon, P.G. (1998b). Calcium elevation in astrocytes causes an NMDA receptor-dependent increase in the frequency of miniature synaptic currents in cultured hippocampal neurons. J. Neurosci. 18, 6822–6829.

B

Bataveljić, D., Nikolić, L., Milosević, M., Todorović, N., and Andjus, P.R. (2012). Changes in the astrocytic aquaporin-4 and inwardly rectifying potassium channel expression in the brain of the amyotrophic lateral sclerosis SOD1G93A rat model. Glia 60, 1991–2003.

Bazargani, N., and Attwell, D. (2016). Astrocyte calcium signaling: the third wave. Nat. Neurosci. 19, 182–189.

Becerril-Ortega, J., Bordji, K., Fréret, T., Rush, T., and Buisson, A. (2014). Iron overload accelerates neuronal amyloid-β production and cognitive impairment in transgenic mice model of Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging 35, 2288–2301.

Benfenati, V., and Ferroni, S. (2010). Water transport between CNS compartments: functional and molecular interactions between aquaporins and ion channels. Neuroscience 168, 926–940. Berger, T. (1995). AMPA-type glutamate receptors in glial precursor cells of the rat corpus callosum: ionic and pharmacological properties. Glia 14, 101–114.

Bergeron, R., Meyer, T.M., Coyle, J.T., and Greene, R.W. (1998). Modulation of N-methyl-D-aspartate receptor function by glycine transport. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 95, 15730– 15734.

Bernardinelli, Y., Magistretti, P.J., and Chatton, J. (2004). Astrocytes generate Na+ -mediated metabolic waves. 2004, 3–8.

Bernardinelli, Y., Randall, J., Janett, E., Nikonenko, I., K??nig, S., Jones, E.V., Flores, C.E., Murai, K.K., Bochet, C.G., Holtmaat, A., et al. (2014a). Activity-dependent structural plasticity of perisynaptic astrocytic domains promotes excitatory synapse stability. Curr. Biol.

24, 1679–1688.

Bernardinelli, Y., Muller, D., and Nikonenko, I. (2014b). Astrocyte-Synapse Structural Plasticity. 2014.

Berridge, M.J. (2010). Calcium hypothesis of Alzheimer’s disease. Pflügers Arch. Eur. J. Physiol. 459, 441–449.

Berridge, M.J., Bootman, M.D., and Roderick, H.L. (2003). Calcium: Calcium signalling: dynamics, homeostasis and remodelling. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 4, 517–529.

Bevan, S., Chiu, S.Y., Gray, P.T.A., and Ritchie, J.M. (1985). The Presence of Voltage-Gated Sodium, Potassium and Chloride Channels in Rat Cultured Astrocytes. Proc. R. Soc. B Biol. Sci. 225, 299–313.

Bezzi, P., Gundersen, V., Galbete, J.L., Seifert, G., Steinhäuser, C., Pilati, E., and Volterra, A. (2004). Astrocytes contain a vesicular compartment that is competent for regulated exocytosis of glutamate. Nat. Neurosci. 7, 613–620.

lesions upregulate sodium channel Nav1.5.

Bordey, And, and Sontheimer (1997). Postnatal Development of Ionic Currents in Rat Hippocampal Astrocytes In Situ. J. Neurophysiol.

Bosson, A., Boisseau, S., Buisson, A., Savasta, M., and Albrieux, M. (2015). Disruption of dopaminergic transmission remodels tripartite synapse morphology and astrocytic calcium activity within substantia nigra pars reticulata. Glia 63, 673–683.

Bourin, M., Ripoll, N., and Dailly, E. (2003). Nicotinic receptors and Alzheimer’s disease. Curr. Med. Res. Opin. 19, 169–177.

Braak, H., and Braak, E. (1991). Demonstration of amyloid deposits and neurofibrillary changes in whole brain sections. Brain Pathol. 1, 213–216.

Brito-Moreira, J., Paula-Lima, a C., Bomfim, T.R., Oliveira, F.B., Sepúlveda, F.J., De Mello, F.G., Aguayo, L.G., Panizzutti, R., and Ferreira, S.T. (2011). Aβ oligomers induce glutamate release from hippocampal neurons. Curr. Alzheimer Res. 8, 552–562.

Burda, J.E., and Sofroniew, M. V. (2014). Reactive gliosis and the multicellular response to CNS damage and disease. Neuron 81, 229–248.

Burnstock, G., B. Fredholm, B., and Verkhratsky, A. (2011). Adenosine and ATP Receptors in the Brain. Curr. Top. Med. Chem. 11, 973–1011.

Buscemi, L., Ginet, V., Lopatar, J., Montana, V., Pucci, L., Spagnuolo, P., Zehnder, T., Grubi, V., Truttman, A., Sala, C., et al. (2016). Homer1 Scaffold Proteins Govern Ca 2 + Dynamics in Normal and Reactive Astrocytes. 1–20.

Busciglio, J., Pelsman, A., Wong, C., Pigino, G., Yuan, M., Mori, H., and Yankner, B.A. (2002). Altered metabolism of the amyloid beta precursor protein is associated with mitochondrial dysfunction in Down’s syndrome. Neuron 33, 677–688.

Bushong, E.A., Martone, M.E., Jones, Y.Z., and Ellisman, M.H. (2002). Protoplasmic astrocytes in CA1 stratum radiatum occupy separate anatomical domains. J. Neurosci. 22, 183–192.

C

Cahoy, J.D., Emery, B., Kaushal, A., Foo, L.C., Zamanian, J.L., Christopherson, K.S., Xing, Y., Lubischer, J.L., Krieg, P.A., Krupenko, S.A., et al. (2008). A Transcriptome Database for Astrocytes, Neurons, and Oligodendrocytes: A New Resource for Understanding Brain Development and Function. J. Neurosci. 28, 264–278.

Cai, Z., Schools, G.P., and Kimelberg, H.K. (2000). Metabotropic glutamate receptors in acutely isolated hippocampal astrocytes: Developmental changes of mGluR5 mRNA and functional expression. Glia 29, 70–80.

Carlson, M.C., Helms, M.J., Steffens, D.C., Burke, J.R., Potter, G.G., and Plassman, B.L. (2008). Midlife activity predicts risk of dementia in older male twin pairs. Alzheimers. Dement. 4, 324–331.

G., and Verheijen, M.H.G. (2014). Proteomic analysis of gliosomes from mouse brain: Identification and investigation of glial membrane proteins. J. Proteome Res. 13, 5918–5927.

D

Di Castro, M.A., Chuquet, J., Liaudet, N., Bhaukaurally, K., Santello, M., Bouvier, D., Tiret, P., and Volterra, A. (2011). Local Ca2+ detection and modulation of synaptic release by astrocytes. Nat. Neurosci. 14, 1276–1284.

de Ceballos, M.L., Brera, B., and Fernández-Tomé, M.P. (2001). beta-Amyloid-induced cytotoxicity, peroxide generation and blockade of glutamate uptake in cultured astrocytes. Clin. Chem. Lab. Med. 39, 317–318.

Chen, C., Jiang, P., Xue, H., Peterson, S.E., Tran, H.T., McCann, A.E., Parast, M.M., Li, S., Pleasure, D.E., Laurent, L.C., et al. (2014). Role of astroglia in Down’s syndrome revealed by patient-derived human-induced pluripotent stem cells. Nat. Commun. 5, 4430.

Cheung, G., Chever, O., and Rouach, N. (2014). Connexons and pannexons: newcomers in neurophysiology. Front. Cell. Neurosci. 8, 348.

Chiu, F.C., and Norton, W.T. (1982). The cytoskeleton of primary astrocytes in culture contains actin, glial fibrillary acidic protein, and the fibroblast-type filament protein, vimentin. J. Neurochem. 39, 1252–1260.

Chow, S.-K., Yu, D., Macdonald, C.L., Buibas, M., and Silva, G. a (2010). Amyloid β-peptide directly induces spontaneous calcium transients, delayed intercellular calcium waves and gliosis in rat cortical astrocytes. ASN Neuro 2, e00026.

Cleary, J.P., Walsh, D.M., Hofmeister, J.J., Shankar, G.M., Kuskowski, M.A., Selkoe, D.J., and Ashe, K.H. (2005). Natural oligomers of the amyloid-beta protein specifically disrupt cognitive function. Nat. Neurosci. 8, 79–84.

Connelly, P.J., and Prentice, N.P. (2005). Current smoking and response to cholinesterase inhibitor therapy in Alzheimer’s disease. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 19, 11–14.

Conti, F., Minelli, A., and Melone, M. (2004). GABA transporters in the mammalian cerebral cortex: localization, development and pathological implications. Brain Res. Rev. 45, 196–212. Cornell-Bell, A.H., Finkbeiner, S.M., Cooper, M.S., and Smith, S.J. (1990). Glutamate induces calcium waves in cultured astrocytes: long-range glial signaling. Science 247, 470– 473.

Crimins, J.L., Pooler, A., Polydoro, M., Luebke, J.I., and Spires-Jones, T.L. (2013). The intersection of amyloid beta and tau in glutamatergic synaptic dysfunction and collapse in Alzheimer’s disease. Ageing Res. Rev. 12, 757–763.

D’Ambrosio, R., Wenzel, J., Schwartzkroin, P. a, McKhann, G.M., and Janigro, D. (1998). Functional specialization and topographic segregation of hippocampal astrocytes. J. Neurosci.

18, 4425–4438.

Dallérac, G., and Rouach, N. (2016). Astrocytes as new targets to improve cognitive functions. Prog. Neurobiol. 1–20.

Danbolt, N.C., Storm-Mathisen~, J., and Kanner~, B.I. (1992). AN [Na++ K+]COUPLED L-GLUTAMATE TRANSPORTER PURIFIED FROM RAT BRAIN IS LOCATED IN GLIAL CELL PROCESSES. Neuroscience 51, 295–310.

Darmellah, A., Rayah, A., Cuif, M., Prigent, M., Arpin, M., Alcover, A., and Kanellopoulos, J.M. (2012). Ezrin / Radixin / Moesin Are Required for the Purinergic P2X7 Receptor ( P2X7R ) -dependent Processing of the Amyloid Precursor Protein *.

Davies, C.A., Mann, D.M., Sumpter, P.Q., and Yates, P.O. (1987). A quantitative morphometric analysis of the neuronal and synaptic content of the frontal and temporal cortex in patients with Alzheimer’s disease. J. Neurol. Sci. 78, 151–164.

De Strooper, B., and Karran, E. (2016). The Cellular Phase of Alzheimer’s Disease. Cell 164, 603–615.

Delekate, A., Füchtemeier, M., Schumacher, T., Ulbrich, C., Foddis, M., and Petzold, G.C. (2014). Metabotropic P2Y1 receptor signalling mediates astrocytic hyperactivity in vivo in an Alzheimer’s disease mouse model. Nat. Commun. 5, 5422.

Diaz-Hernandez, J.I., Gomez-Villafuertes, R., Le??n-Otegui, M., Hontecillas-Prieto, L., del Puerto, A., Trejo, J.L., Lucas, J.J., Garrido, J.J., Gualix, J., Miras-Portugal, M.T., et al. (2012). In vivo P2X7 inhibition reduces amyloid plaques in Alzheimer’s disease through GSK3?? and secretases. Neurobiol. Aging 33, 1816–1828.

Doetsch, F., Caillé, I., Lim, D.A., García-Verdugo, J.M., and Alvarez-Buylla, A. (1999). Subventricular Zone Astrocytes Are Neural Stem Cells in the Adult Mammalian Brain. Cell

97, 703–716.

Doyle, J.P., Dougherty, J.D., Heiman, M., Schmidt, E.F., Stevens, T.R., Ma, G., Bupp, S., Shrestha, P., Shah, R.D., Doughty, M.L., et al. (2008). Application of a Translational Profiling Approach for the Comparative Analysis of CNS Cell Types. Cell 135, 749–762.

E

Eid, S.R., Crown, E.D., Moore, E.L., Liang, H. a, Choong, K.-C., Dima, S., Henze, D. a, Kane, S. a, and Urban, M.O. (2008). HC-030031, a TRPA1 selective antagonist, attenuates inflammatory- and neuropathy-induced mechanical hypersensitivity. Mol. Pain 4, 48.

Emsley, J.G., and Macklis, J.D. (2006). Astroglial heterogeneity closely reflects the neuronal-defined anatomy of the adult murine CNS. Neuron Glia Biol. 2, 175–186.

Eroglu, C., and Barres, B.A. (2010). Regulation of synaptic connectivity by glia. Nature 468, 223–231.

Ettle, B., Schlachetzki, J.C.M., and Winkler, J. (2016). Oligodendroglia and Myelin in Neurodegenerative Diseases: More Than Just Bystanders? Mol. Neurobiol. 53, 3046–3062.

F

De Felice, F.G., Velasco, P.T., Lambert, M.P., Viola, K., Fernandez, S.J., Ferreira, S.T., and Klein, W.L. (2007). Abeta oligomers induce neuronal oxidative stress through an

N-methyl-D-aspartate receptor-dependent mechanism that is blocked by the Alzheimer drug memantine. J. Biol. Chem. 282, 11590–11601.

Fernandes, E., Fernandes, M., Keeble, J., and Elizabeth Keeble, J. The functions of TRPA1 and TRPV1: moving away from sensory nerves.

Ferrer, I., and Gullotta, F. (1990). Down’s syndrome and Alzheimer’s disease: dendritic spine counts in the hippocampus. Acta Neuropathol. 79, 680–685.

Ferri, C.P., Prince, M., Brayne, C., Brodaty, H., Fratiglioni, L., Ganguli, M., Hall, K., Hasegawa, K., Hendrie, H., Huang, Y., et al. (2005). Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet (London, England) 366, 2112–2117.

Fiacco, T.A., Agulhon, C., Taves, S.R., Petravicz, J., Casper, K.B., Dong, X., Chen, J., and McCarthy, K.D. (2007). Selective stimulation of astrocyte calcium in situ does not affect neuronal excitatory synaptic activity. Neuron 54, 611–626.

Fiacco, T.A., Agulhon, C., and McCarthy, K.D. (2009). Sorting Out Astrocyte Physiology from Pharmacology. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 49, 151–174.

Fields, R.D., and Burnstock, G. (2006). Purinergic signalling in neuron–glia interactions. Nat. Rev. Neurosci. 7, 423–436.

Fitzjohn, S.M., Morton, R.A., Kuenzi, F., Rosahl, T.W., Shearman, M., Lewis, H., Smith, D., Reynolds, D.S., Davies, C.H., Collingridge, G.L., et al. (2001). Age-related impairment of synaptic transmission but normal long-term potentiation in transgenic mice that overexpress the human APP695SWE mutant form of amyloid precursor protein. J. Neurosci. 21, 4691– 4698.

Francis, P.T. (2003). Glutamatergic systems in Alzheimer’s disease.

Francis, R., McGrath, G., Zhang, J., Ruddy, D.A., Sym, M., Apfeld, J., Nicoll, M., Maxwell, M., Hai, B., Ellis, M.C., et al. (2002). aph-1 and pen-2 are required for Notch pathway signaling, gamma-secretase cleavage of betaAPP, and presenilin protein accumulation. Dev. Cell 3, 85–97.

Frandemiche, M.L., De Seranno, S., Rush, T., Borel, E., Elie, a, Arnal, I., Lante, F., and Buisson, a (2014). Activity-dependent tau protein translocation to excitatory synapse is disrupted by exposure to amyloid-Beta oligomers. J Neurosci 34, 6084–6097.

Fraser, D.D., Mudrick-donnon, L.A., Macvicar, B.A., and Al, F.E.T. (1994). Astrocytic

Dans le document Impact du peptide amyloïde β sur la signalisation calcique astrocytaire et les interactions neurone-glie (Page 151-182)