Homéostasie ionique et régulation de l’osmolarité

Outre la régulation du métabolisme énergétique, les astrocytes sont impliqués dans le maintien de l’homéostasie ionique, grâce à l’expression de différents transporteurs et canaux ioniques (pour revue voir Simard & Nedergaard 2004). Le contrôle de la concentration ionique extracellulaire est primordial car toute modification affecte les propriétés membranaires et donc l’excitabilité des cellules. Le potassium est particulièrement concerné car sa concentration extracellulaire peut doubler localement lors d’une transmission synaptique. Les astrocytes sont capables de réguler cette concentration selon deux mécanismes. Le premier est qualifié de « transient storage » et consiste en un stockage transitoire en attendant la diminution de la concentration potassique extracellulaire. Lorsque ce mécanisme est saturé, le « spatial buffering » intervient. Il consiste en la recapture du potassium puis en sa diffusion dans tout le réseau astrocytaire, via les jonctions de type gap. La recapture du potassium à proprement parler, peut se faire via les pompes Na⁺/K⁺ ou via une diffusion passive par des canaux ioniques (Walz, 2000).

Lors d’une transmission de potentiel d'action, la recapture du potassium extracellulaire s’accompagne d’une augmentation du volume hydrique astrocytaire. Par ailleurs, la recapture de l’eau au niveau de la synapse permettrait de diminuer le volume de la fente synaptique, concentrant ainsi les neurotransmetteurs libérés (pour revue voir Amiry-Moghaddam & Ottersen 2003; Simard & Nedergaard 2004). Une fois recaptée, l’eau est redistribuée dans tout le réseau astrocytaire.

Enfin, les astrocytes libèrent et expriment des récepteurs aux neuropeptides (comme l’atriopeptine, l’angiotensinogène ou la vasopressine), impliqués le contrôle de l’homéostasie de l’eau (pour revue voir Simard & Nedergaard 2004; Benfenati & Ferroni 2010).

1.5.6. Gliotransmission.

L’une des découvertes les plus récentes concernant les astrocytes est leur aptitude à libérer des gliotransmetteurs, capables de moduler l’excitabilité neuronale ou la transmission synaptique. Le premier gliotransmetteur mis en évidence a été le glutamate (Parpura et al., 1994), puis d'autres comme l’ATP (Wang et al., 2000b) et la D-sérine (Mothet et al., 2000) ont suivi. Il a été plus récemment montré que les astrocytes sont également capables de libérer du GABA ou des neuropeptides (Angulo et al., 2008; Héja et al., 2009; Lee et al., 2010b).

Dans le domaine de la gliotransmission, deux mécanismes de libération semblent coexister. En effet, certaines études font état d’une exocytose dépendante du Ca²⁺, alors que d’autres mettent en avant des mécanismes non vésiculaires. La libération vésiculaire (ou exocytose) est la principale voie de libération des neurotransmetteurs par les neurones. Cette voie est dépendante du calcium et fait intervenir toute une machinerie protéique particulière. En effet, elle requiert l’intervention de molécules responsables du remplissage des vésicules, de son arrimage avec la membrane plasmique puis de la fusion des deux membranes. Au niveau de la membrane vésiculaire, ce sont les protéines synaptotagmine I et synaptobrevine (ou VAMP2 pour vesicule-associated protein 2). Sur la membrane plasmique, on trouve la syntaxine et SNAP 25 (synaptosome associated protein). Ces protéines interagissent pour former le complexe SNARE (soluble Nethylmaleimide-sensitive factor associated protein receptor) qui permettrait d’ancrer les vésicules synaptiques à la membrane pour les mener à la fusion (Sutton et al., 1998). Il est aujourd’hui admis que les astrocytes expriment certaines protéines impliquées dans l’exocytose, comme les protéines du complexe SNARE ou encore la synaptotagmine I (Bezzi et al., 2004; Hamilton and Attwell, 2010; Volterra and Meldolesi, 2005).

L’hypothèse de l’exocytose fut renforcée par des études qui ont montré que les astrocytes expriment la protéine VGLUT (vesicular glutamate transporter) ou VNUT (vesicular

nucleotide transporter), permettant de remplir les vésicules en glutamate et en ATP

respectivement (Bezzi et al., 2004; Hamilton and Attwell, 2010; Volterra and Meldolesi, 2005). De plus, des études de microscopie électronique ont montré que les astrocytes disposent de vésicules de 30 à 1000 nm de diamètre à corps clairs et denses (Parpura et al.,

2010). Il a également été montré que les corps clairs de 30 nm sont localisés près des terminaisons synaptiques (Jourdain et al., 2007).

La D-sérine serait libérée au niveau astrocytaire, principalement par les mécanismes d’exocytose vésiculaire dépendante du calcium. Des études utilisant la thapsigargine pour dépléter les stocks de calcium interne ou en utilisant des chélateurs calciques (Mothet et al., 2005), des souris déficientes pour l’IP3R2 (Takata et al., 2011) ou l’inhibition du canal TRPA1 (Shigetomi et al. 2013) afin d’empêcher les élévations du Ca²⁺ astrocytaire, induisent une diminution des libérations de D-sérine.

A l’inverse, certaines études ont montré que le calcium n’était pas impliqué dans la gliotransmission (Agulhon et al., 2010; Fiacco et al., 2007). En effet, l’induction d’un signal calcique dans un astrocyte ne provoque pas de gliotransmission. Cette induction a été réalisée de manière spécifique dans les astrocytes grâce à l’utilisation de souris transgéniques, exprimant un récepteur métabotropique (MrgA1) sous le promoteur de la GFAP. Toutefois, l’utilisation des souris transgéniques MrgA1 est soumise à controverse (Volterra et al., 2014) car le signal calcique induit est important et persiste plusieurs minutes à la fois au niveau somatique et dans toute l’arborisation astrocytaire. Cette stimulation calcique importante ne ressemble à aucun mécanisme physiologique. Les auteurs proposent néanmoins que la gliotransmission pourrait alors résulter de mécanismes non vésiculaires (Fiacco et al., 2007).

Les mécanismes de libération non vésiculaires sont de différents types (Figure 11) et font appel à : 1) l’implication des transporteurs qui fonctionneraient de façon inversée (Anderson and Swanson, 2000; Hamilton and Attwell, 2010), 2) la libération via les hémicanaux (Orellana et al., 2011b; Yi et al., 2016), 3) la diffusion via les récepteurs ionotropiques de l’ATP, de type P2X7 (Halassa et al., 2007; Hamilton and Attwell, 2010), 4) la libération d’acides aminés comme le glutamate ou la taurine via les canaux anioniques activés par des modification du volume (Hamilton and Attwell, 2010), 5) certains canaux comme Best-1 (Jo et al., 2014; Woo et al., 2012).

La gliotransmission est un mécanisme astrocytaire de modulation de l’activité synaptique reconnu. Cependant, les conditions favorisant un mode de libération, vésiculaire ou non vésiculaire, restent à déterminer.

Figure 11 Mécanismes impliqués dans la gliotransmission. La gliotransmission peut avoir lieu par l’intermédiaire de transporteurs, récepteurs et hémicanaux. Ainsi que par le mécanisme de libération vésiculaire (exocytose). D’après (Verkhratsky and Butt, 2013).