Régulation du métabolisme des lipides

De nombreuses études ont montré un lien entre obésité et hypertension. Cependant, les effets des peptides natriurétiques sur le tissu adipeux commencent tout juste à être étudiés. Jusqu’à récemment, on pensait que la lipolyse dans les adipocytes humains était médiée exclusivement par une voie de signalisation AMPc- et PKA- dépendante, sous le contrôle des catécholamines et de l’insuline. Pourtant, il avait déjà été démontré que les tissus adipeux d’origine animale ou humaine, de type et de localisation différents exprimaient de hauts niveaux de récepteurs aux peptides natriurétiques. En effet, NPRA et NPRC sont souvent coexprimés dans les tissus adipeux (Sarzani, Paci et al. 1993; Sarzani, Dessi-Fulgheri et al. 1996). Le tissu adipeux est d’ailleurs le second tissu où le NPRC est le plus exprimé (Sarzani, Dessi-

Fulgheri et al. 1996). Les premières études portant sur l’effet de l’ANP sur la lipolyse ont été effectuées chez le rat et la souris. Par contre, aucune n’a pu mettre en évidence une lipolyse induite par l’ANP (Okamura, Kelly et al. 1988; Jeandel, Okamura et al. 1989). Plus tard, cette lipolyse dépendante de l’ANP fut démontrée dans des adipocytes humains en culture et in vivo par perfusion d’ANP par microdialyse in situ (Sengenes, Berlan et al. 2000). Il fut déterminé par la suite que la lipolyse stimulée par l’ANP était spécifique aux primates, sans doute parce que les primates ont un ratio NPRA/NPRC plus élevé dans ce tissu (Sengenes, Zakaroff-Girard et al. 2002).

Le mécanisme de stimulation de la lipolyse par l’ANP a été bien étudié. Il est mimé par l’analogue du GMPc 8-bromo-GMPc et est indépendant de PDE3B, l’enzyme principale de dégradation de l’AMPc dans l’adipocyte. Ceci suggère que la lipolyse dépendante de l’ANP implique le GMPc, mais pas l’AMPc comme c’est le cas pour la lipolyse induite par l’épinéphrine. La PKGI serait le principal effecteur du GMPc dans la lipolyse induite par l’ANP. En effet, l’inhibition pharmacologique de la PKGI diminue la lipolyse induite par l’ANP dans les préadipocytes humains. La PKGI stimule la phosphorylation de la lipase hormono-sensible (HSL), l’enzyme principale d’hydrolyse des triglycérides en acides gras libres dans les adipocytes. Une augmentation de la phosphorylation de la périlipine, une protéine associée aux gouttelettes lipidiques, a également été observée en réponse à l’ANP (Figure 3.8) (Lafontan, Moro et al. 2008).

La lipolyse induite par l’ANP ou le BNP jouerait un grand rôle dans la mobilisation des lipides pendant un effort physique. Jusqu’à maintenant, on pensait que la mobilisation de lipide induite par l’exercice dépendait principalement de l’activation du système nerveux sympathique et de l’action des catécholamines. Cependant, des études effectuées sur un jeune homme sain ont démontré que des antagonistes β-adrénergiques n’empêchaient pas la mobilisation de lipide induite par l’exercice. Une corrélation entre les concentrations extracellulaires de glycérol (un indicateur de la lipolyse) et les niveaux plasmatiques d’ANP a également été observée. De plus, il est connu que l’exercice physique fait augmenter les niveaux plasmatiques d’ANP et de BNP (Moro, Crampes et al. 2004). Des résultats semblables ont été obtenus sur des sujets obèses, des 2 sexes (Moro, Pillard et al.

2007; Pillard, Moro et al. 2007). De récentes publications ont examiné le rôle métabolique de la lipolyse dépendante de l’ANP pour établir un lien potentiel entre obésité et hypertension. Il a été démontré chez les femmes obèses qu’une diète faible en calorie augmentait la lipolyse induite par l’ANP. Cette augmentation de la lipolyse serait due à une diminution de l’expression du NPRC, qui faciliterait l’interaction de l’ANP avec le NPRA. La diminution considérable de l’expression du NPRC lors d’un jeûne avait déjà été démontrée chez le rat auparavant (Sarzani, Paci et al. 1995). Il a également été démontré que le ratio d’expression entre NPRA et NPRC dans le tissu adipeux était diminué chez les patients obèses hypertendus, suggérant une augmentation de la clairance ou une diminution de l’activité des peptides natriurétiques dans ce tissu (Dessi-Fulgheri, Sarzani et al. 1997). Les niveaux d’ANP et de BNP plasmatiques sont également réduits chez les patients obèses (Wang, Larson et al. 2004). L’obésité per se est un facteur de risque majeur pour le développement de l’hypertension et les maladies reliées à l’hypertension. La survenue d’une modification de la distribution des récepteurs aux peptides natriurétiques dans le tissu adipeux ou d’une modification de la réponse aux peptides natriurétiques chez les patients obèses a été proposée par certains, mais questionnée par d’autres (Das, Drazner et al. 2005). D’autres études sont nécessaires pour clarifier le mécanisme qui mène à la modification de la voie de signalisation des peptides natriurétiques dans les adipocytes des patients obèses.

membrane

Dégradation des triacylglycérols NPRA

Figure 3.8 : Stimulation de la lipolyse par les peptides natriurétiques dans les adipocytes humains. L’activation du NPRA par l’ANP ou le BNP induit la production

de GMPc, qui active à son tour la protéine kinase G de type I (PKGI, cGK-I). Cette dernière phosphoryle alors la périlipine et la lipase hormono-sensible (HSL). À l’état de base, cette lipase est dispersée dans le cytoplasme alors que la périlipine enveloppe

les gouttelettes lipidiques et lie l’ABDH5 (α/β-hydrolase domain-containing protein 5), un co-activateur clé de la lipase des triglycérides adipeux (ATGL). À l’état actif, la phosphorylation de la périlipine induit une altération physique des gouttelettes

lipidiques, qui facilite l’action de la lipase hormono-sensible sur l’hydrolyse des triacylglycérols. La phosphorylation de la périlipine induit aussi la relâche de

l’ABDH5, qui peut ainsi activer la lipase des triglycérides adipeux (ATGL). L’activation de cette lipase, de la lipase hormono-sensible et de la lipase des monoglycérides (MGL) est nécessaire à l’hydrolyse complète des triacylglycérols en

acides gras non-estérifiés (NEFA) et glycérol. Modifié de (Lafontan 2008).

7. Autres effets physiologiques régulés par le NPRA