Les*récepteurs*de*l’éphrine*

Les!protéines!éphrine!(erythropoietin<producing/hepatocellular/carcinoma)!sont!les!ligands!

des!récepteurs!de!l’éphrine,!abrégé!Eph.!Ces!récepteurs!représentent!la!plus!grande!famille!

de! récepteurs! cellulaires! de! type! tyrosine! kinase! du! règne! animal.! Les! récepteurs! de!

l’éphrine! ont! été! amplement! étudiés! chez! les! mammifères,! et! ont! été! divisés! en! deux!

classes,!A!et!B.!Ces!récepteurs!sont!fixés!à!la!membrane!par!l’intermédiaire!d’un!domaine!

transmembranaire!qui!sépare!la!partie!extracellulaire!de!la!partie!cytoplasmique.!La!partie!

extracellulaire!des!récepteurs!Eph!contient!un!domaine!globulaire!de!liaison!au!ligand,!une!

région! riche! en! cystéines! et! deux! domaines! fibronectine! de! type! III! (FNIII).! La! partie!

cytoplasmique! intracellulaire! se! compose! d'une! courte! région! proche! de! la! membrane!

comportant! plusieurs! résidus! tyrosine,! d’un! domaine! tyrosine! kinase,! d’un! domaine!

d’interaction!protéique!de!type!«!motif!stérile!α»!(domaine!SAM)!et!d’un!domaine!de!liaison!

protéique!PDZ!en!C<terminal!(Fig.(30).!L’abréviation!PDZ!combine!les!premières!lettres!des!

trois!premières!protéines!découvertes!partageant!le!domaine,!post/synaptic/density/protein/

(PSD95),/ Drosophila/ disc/ large/ tumor/ suppressor/(Dlg1)! et/ zonula/ occludens<1! (zo<1).! Ce!

domaine! permet! de! lier! d’autres! protéines! contenant! des! domaines! PDZ.! Il! est! impliqué!

dans!la!signalisation!«!antisens»!induit!par!les!récepteurs!de!l’éphrine!(Lu!et!al.,!2001).!Le!

domaine!SAM!est!aussi!impliqué!dans!les!interactions!protéiques!et!est!capable!d’induire!la!

dimérisation!des!récepteurs!de!l’éphrine!(Singh!et!al.,!2015).!La!protéine!Eph!identifiée!par!

double!hybride!chez!le!puceron!présente!des!homologies!de!séquences!avec!les!protéines!

réceptrices! de! l’éphrine! de! type! B! chez! les! mammifères.! La! classe! B! des! récepteurs! de!

l’éphrine!des!mammifères!interagit!préférentiellement!avec!les!ligands!éphrine!de!type!B,!

qui! sont! des! ligands! ancrés! dans! la! membrane! et! composés! d’un! domaine! de! liaison! au!

récepteur!extracellulaire,!d’un!domaine!transmembranaire!et!d’un!domaine!intracellulaire!

de!liaison!protéique!PDZ!(Fig.(30).!La!classe!A!des!récepteurs!de!l’éphrine!des!mammifères!

interagit! préférentiellement! avec! les! ligands! éphrine! de! type! A.! Ces! derniers! sont! ancrés!

dans!la!membrane!par!l’intermédiaire!d’un!glycolipide,!le!glycosylphosphatidylinositol!(GPI),!

et!ne!contiennent!pas!de!domaine!intracellulaire!contrairement!aux!ligands!éphrine<B.!!

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Figure( 30(:! Représentation! schématique! des! récepteurs! de! l’éphrine! (EphA! et! EphB)! et! de! leurs!

ligands!(éphrine<A!et!éphrine<B).!Les!tyrosines!(Y)!pouvant!être!phosphorylées!lors!de!l’interaction!

récepteur/ligand! sont! signalées.! Les! récepteurs! interagissent! généralement! avec! les! ligands! de!

même! classe,! mais! il! existe! des! cas! d’interactions! croisées.! GPI:! glycosylphosphatidylinositol,! TM:!

transmembrane;!Cys!:!Cystéine!;!FN!:!fibronectine.!Adapté!de!(Pitulescu!and!Adams,!2010).!

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Il!est!intéressant!de!signaler!que!les!récepteurs!de!l’éphrine!et!leurs!ligands!sont!tous!ancrés!

dans! la! membrane! cytoplasmique! des! cellules.! L’interaction! récepteur/ligand! a!

généralement! lieu! entre! deux! cellules! et! conduit! à! une! transduction! du! signal!

bidirectionnelle.!La!cellule!portant!le!récepteur!reçoit!un!signal!«!sens!»,!tandis!que!la!cellule!

contenant!le!ligand!reçoit!un!signal!«!antisens!».!Ce!type!de!signalisation!complexe!permet!

aux! récepteurs! de! l’éphrine! de! réguler! de! nombreux! processus! biologiques! chez! les!

mammifères,!tels!que!le!positionnement!des!cellules!ou!leur!différenciation.!Ces!processus!

sont! particulièrement! importants! lors! du! développement! des! organismes! (voir!

revues!:(Kania!and!Klein,!2016;!Pitulescu!and!Adams,!2010).!!

Un! exemple! concret! de! l’importance! des! récepteurs! éphrine! lors! du! développement! est!

celui! du! rôle! de! ces! récepteurs! dans! le! maintien! des! pools! de! cellules! souches! neurales!

(NSC)! dans! le! cerveau! humain! (Fig.( 31).!Lorsque! le! cerveau! humain! est! adulte,! la! zone!

subventriculaire!contient!des!pools!de!NSC!dites!quiescentes!(qui!ne!se!divisent!pas)!et!des!

pools! de! NSC! dites! activées! car! exprimant! les! récepteurs! EGFR! (epidermal/ growth/ factor/

receptor)!(Tavazoie! et! al.,! 2008).! Ces! dernières! se! divisent! à! un! rythme! lent! de! manière!

asymétrique! et! donnent! à! chaque! division,! une! nouvelle! NSC! et! une! cellule! progénitrice!

neurale! exprimant! elles! aussi! des! récepteurs! EGFR.! Les! NSC! activées! et! les! cellules!

progénitrices!neurales!expriment!toutes!deux,!en!plus!des!EGFR,!des!récepteurs!Eph!et!des!

récepteurs! Notch.! Les! EGFR! exprimés! par! les! NSC! et! les! cellules! progénitrices! sont!

constamment!stimulées!par!des!facteurs!de!croissance!(Shen!et!al.,!2004)!et!cette!activation!

conduit!à!l’activation!de!la!voie!des!MAP!kinases!(MAPK)!qui!résulte!en!l’accumulation!de!la!

cycline!D!et!finalement!à!la!prolifération!cellulaire.!Cependant,!contrairement!aux!cellules!

progénitrices,! les! NSC! sont! au! contact! des! capillaires! qui! cheminent! dans! la! zone!

subventriculaire! (Calvo! et! al.,! 2011;! Chen! et! al.,! 2013;! Goldberg! and! Hirschi,! 2009).! Les!

cellules!endothéliales!vasculaires!qui!composent!ces!capillaires!expriment!à!leur!surface!les!

protéines!transmembranaires!Jagged!et!éphrine<B2,!ligands!respectifs!des!récepteurs!Notch!

et!Eph!(Conover!et!al.,!2000;!Imayoshi!et!al.,!2010;!Pasquale,!2008;!Pierfelice!et!al.,!2011).!

Ainsi,!seules!les!NSC!reçoivent!la!signalisation!Eph!«!sens!»!et!la!signalisation!Jagged<Notch.!

La!signalisation!Eph!«!sens!»!permet!d’inhiber!la!voie!des!MAPK!tandis!que!la!signalisation!

Jagged<Notch! permet! d’inhiber! la! différentiation! cellulaire,! ce! qui! permet! aux! cellules!

progénitrices! de! se! multiplier! et! se! différentier! en! neuroblastes,! et! de! maintenir! un! pool!

constant!de!NSC!indifférenciées!(Ottone!et!al.,!2014)!(Fig.(31).!!

Des! études! ont! démontré! que! les! récepteurs! éphrine! peuvent! être! impliqués! dans! des!

processus! d’endocytose.! Dans! la! plupart! des! cas,! le! complexe! récepteur<ligand! et! les!

protéines!associées!au!complexe,!ainsi!que!la!membrane!plasmique!environnante,!peuvent!

être! internalisés! dans! la! cellule! exprimant! le! récepteur! ou! le! ligand! éphrine.! La! base!

mécanistique! exacte! de! ce! processus! inhabituel,! appelé! trans<endocytose,! reste!

partiellement! élucidée.! Mais! l’endocytose! des! complexes! éphrine/Eph! peut! aussi! être!

bidirectionnelle.!Lorsque!des!cellules!exprimant!le!ligand!éphrine<B!sont!en!contact!avec!de!

cellules!exprimant!le!récepteur!EphB,!EphB!est!endocyté!par!la!cellule!exprimant!éphrine<B,!

et!éphrine<B!est!endocyté!par!la!cellule!exprimant!EphB!(Mann!et!al.,!2003;!Marston!et!al.,!

2003;!Zimmer!et!al.,!2003).!!

A!noter!que!l’endocytose!des!récepteurs!de!l’éphrine!a!aussi!été!liée!dans!certains!cas!aux!

processus!d’endocytose!à!clathrine!(Parker!et!al.,!2004).!En!effet,!des!cellules!exprimant!le!

récepteur! éphrine<B1! fusionné! à! la! GFP! ont! été! traitées! avec! des! ligands! solubles.! Les!

protéines! fluorescentes! ont! alors! été! observées! dans! des! vésicules! à! clathrine! dans! la!

cellule.!De!plus,!l’abaissement!de!la!concentration!en!potassium,!ou!l’utilisation!de!cellules!

mutées! dans! la! dynamine! bloquait! l‘internalisation! du! complexe! récepteur/ligand.! Le!

potassium!et!la!dynamine!étant!des!éléments!indispensables!de!l’endocytose!par!clathrine,!

ces!expériences!appuyaient!le!fait!que!l’endocytose!se!faisait!via!des!vésicules!à!clathrine.!

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Figure( 31( :! Régulation! de! la! neurogenèse! chez! les! humains! adultes! par! les! cellules! endothéliales!

vasculaires! dans! la! zone! subventriculaire! du! cerveau.! La! zone! subventriculaire! du! cerveau! humain!

adulte!contient!un!nombre!déterminé!de!NSC!et!de!cellules!progénitrices.!Ces!deux!types!de!cellules!

expriment! des! récepteurs! EGFR,! des! récepteurs! Eph! et! des! récepteurs! Notch.! Les! EGFR! sont!

constamment!stimulées!par!des!facteurs!de!croissance,!ce!qui!conduit!à!l’activation!de!la!voie!MAPK,!

l’accumulation!de!la!cycline!D!et!finalement!à!la!prolifération!cellulaire.!Cependant,!contrairement!

aux! cellules! progénitrices,! les! NSC! sont! au! contact! de! cellules! endothéliales! vasculaires! exprimant!

des!protéines!transmembranaires!Jagged!et!éphrine<B2,!ligands!des!récepteurs!Notch!et!Eph.!Ainsi,!

seules!les!NSC!reçoivent!la!signalisation!Eph!«!sens!»!et!la!signalisation!Jagged<Notch.!La!signalisation!

Eph! «!sens!»! inhibe! la! voie! des! MAPK! tandis! que! la! signalisation! Jagged<Notch! inhibe! la!

différentiation! cellulaire,! ce! qui! permet! de! maintenir! un! pool! constant! de! NSC! indifférenciées.!

Adapté!de!(Kania!and!Klein,!2016).!

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Dans le document Analyse fonctionnelle du récepteur de l'éphrine de Myzus persicae et mise en évidence de son rôle dans la transmissino du virus de la jaunisse du navet (Page 114-118)