Récemment, des travaux ont permis le couplage de thiols sur des liaisons C–H sans
préfonctionnalisation. Les premiers travaux sur cette réactivité ont été rapportés par
Anbarasan et Saravanan en 2014 (Schéma 40).57
Schéma 40 : fonctionnalisation de liaisons sp2-C–H permettant la formation de thioéthers
Les auteurs décrivent le couplage entre des aryles riches en électrons et la
N-(arylsulfanyl)succinimide comme agent de thiolation. La réaction est effectuée avec 2% de
diacétate de palladium sans autres additifs dans le TFA à température ambiante pendant 45 minutes.
La réaction fournit des rendements moyens à bons (38-96%). Elle a l’avantage d’être rapide et se fait à température ambiante. Cependant, elle se limite aux aryles riches en électrons qui sont utilisés à hauteur de 5 équivalents lors de la réaction. La sélectivité de l’activation de la liaison C–H sur ces substrats n’est pas toujours optimale. De plus, le
développement de la réaction est limité car les dérivés N-succinimide utilisés ne sont pas
commerciaux. Les réactifs ont donc été synthétisés en deux étapes à partir de thiols, de
chlorure de sulfuryle et de triéthylamine pour former des chlorures de sulfényle.58 Cet
intermédiaire est ensuite directement mis en réaction avec la succinimide et la triéthylamine
pour former le réactif N-(arylsulfanyl)succinimide.
57 Saravanan, P.; Anbarasan, P. Org. Lett.2014, 16, 848.
46 Sur une fonctionnalisation C–H, la réactivité et la sélectivité peuvent être améliorées en utilisant un groupement directeur (GD) pour l’activation. Les travaux de Nishihara et coll. se servent de la pyridine afin de promouvoir l’activation C–H sur des aryles portant différents
substituants (Schéma 41).59
Schéma 41 : utilisation d'un groupement directeur dans l'activation de liaisons C–H
L’activation est dirigée exclusivement en position ortho du groupement directeur. La
réaction s’effectue dans le DMSO à 140 °C pendant 12 h et fournit des rendements satisfaisants (31-76%). Lorsque l’aryle porte un substituant très électroattracteur en position
ortho comme un groupe CF3, le couplage est plus difficile avec un rendement modéré de 34%.
À noter que la dithiolation sur les deux positions ortho est possible avec un groupement
directeur pyrimidine et un amide substitué par une quinoline. Le complexe PdCl2(PhCN)2 est
utilisé comme source de palladium avec P(2,4,6-Me3C6H2)3 comme ligand. 10% de dichlorure
de cuivre(II) est utilisé comme additif. Les auteurs proposent deux possibilités sur l’utilité de ce composé. La première est que le dichlorure de cuivre(II) peut servir d’acide de Lewis pour favoriser l’addition oxydante du disulfure sur le complexe de Pd(II) pour former un Pd(IV) et/ou lors de la formation de la liaison C–S lors de l’élimination réductrice. La seconde possibilité proposée est qu’un mécanisme passant seulement par un Pd(II) est possible et qu’une espèce Cl–Cu–SPh générée par la réaction du disulfure sur le sel de cuivre peut promouvoir une transmétallation avec le complexe de Pd(II). Ce groupe a continué de travailler sur ce type de réaction permettant la thioarylation de napthalènes fonctionnalisés dans les mêmes conditions, excepté l’ajout d’acide pivalique comme co-catalyseur et sans
59 Iwasaki, M.; Iyanaga, M.; Tsuchiya, Y.; Nishimura, Y.; Li, W.; Li, Z.; Nishihara, Y. Chem. Eur. J.2014, 20, 2459.
47
ligand phosphine.60 Il est aussi possible dans des conditions similaires de fonctionnaliser des
carbazoles, des 2-phénylpyridines, des benzoquinolines et des indoles avec des disulfures. Il est donc possible d’activer des liaisons C–H mais cela nécessite cinq équivalents de réactif ou la présence de groupement directeur.
De manière générale, l’utilisation de la catalyse au palladium a permis grâce aux ligands di- ou tétraphosphine d’augmenter la réactivité du cycle catalytique et ainsi de permettre l’activation de chlorure d’aryle et d’hétéroaryle qui sont réputés moins réactifs mais moins chers et plus nombreux que les substrats iodés et bromés. Le palladium reste le métal le plus couramment utilisé pour ce type de couplage et a donc suscité un vif intérêt dans la compréhension du mécanisme de la formation de thioéthers. En effet, Hartwig puis Hierso et
Saeys ont contribué à comprendre les étapes clés du processus.52, 53, 56
On sait désormais que la formation d’un thioéther par catalyse palladium/ligand passe par un mécanisme en 3 étapes : l’addition oxydante, la transmétallation et l’élimination réductrice. Ces étapes se font très rapidement à température ambiante. La limitation de ce système est la formation d’états stationnaires hors cycle, généralement dithiolate, et leur capacité à rentrer dans le cycle catalytique afin d’effectuer le couplage C–S plutôt qu’un
couplage S–S. Certains ligands comme la s-dppf ou la Josiphos permettent de contourner ce
problème en formant des états stationnaires disulfure Pd–Ligand déstabilisés pouvant facilement rentrer dans le cycle catalytique de couplage C–S. Au-delà de l’utilisation de substrats halogénés, le palladium a aussi permis d’effectuer l’activation de liaisons C–H qui est une avancée importante car ce sont généralement des liaisons très stables et difficiles à activer. Pour la formation d’un thioéther, les conditions utilisent un excès de réactif ou un groupement directeur pour améliorer la sélectivité et la réactivité.
3. Couplage au nickel
Le nickel fait partie du groupe 10 du tableau périodique comme le palladium et le platine. Ce métal a l’avantage d’être peu coûteux. En effet, le cours « stock-exchange » du platine mi-2018 était autour de 25 000 €/kg et celui du palladium de 26 000 €/kg, pour un
cours du nickel d’environ 9 €/kg.61 Le nickel est aussi le plus abondant des trois sur terre avec
60 Iwasaki, M.; Kaneshika, W.; Tsuchiya, Y.; Nakajima, K.; Nishihara, Y. J. Org. Chem.2014, 79, 11330.
48
84 mg/kg de croûte terrestre pour 0,015mg/kg de palladium et 0,0005 mg/kg de platine.62
Dans ce contexte, le nickel fait l’objet d’études en catalyse de plus en plus nombreuses et en particulier dans la synthèse de thioéthers, avec l’utilisation là aussi de différents substrats.