Quantification des signaux RMN in vivo

1.3.4.1 Approches existantes

La quantification des signaux RMN acquisin vivo est une approche pour l’esti-mation des concentrations des métabolites. De nombreuses techniques ont été déve-loppées dans ce but et certaines d’entre elles sont évoquées par la suite. Il y a près d’un demi-siècle, lorsque la chromatographie est apparue, des chercheurs mirent au point une technique pour l’estimation de l’aire des pics présents sur un chromato-gramme. Cette technique consiste à découper minutieusement le papier le long des contours des pics puis à en faire la pesée, la masse étant proportionnelle à l’aire du pic. Aujourd’hui, nous vivons dans une époque moderne et de nombreuses ap-proches informatiques ont vu le jour. Ainsi, l’intégration numérique des pics a été mise au point et est encore très employée pour la quantification de spectre RMN haute-résolution. En pratique, l’intégration numérique est une procédure manuelle ou semi-automatique dans le domaine fréquentiel qui ne permet de quantifier de manière fiable que certains pics nettement identifiables tels que des singulets. Dans le cas de la SRM in vivo, le spectre RMN peut présenter une faible résolution spec-trale, un enchevêtrement des raies ou une ligne de base importante, ce qui rend cette technique peu fiable.

Depuis les années 70, les progrès importants dans les domaines de l’électronique et de l’informatique ont permis une amélioration progressive des séquences d’impul-sions, des chaînes d’acquisition et par conséquent des signaux acquis. Avec l’aug-mentation des capacités en mémoire équipant les consoles, les limitations relatives au nombre d’échantillons ont disparu. Les bobines de gradient étant de plus en plus perfectionnées, les motifs d’excitation des séquences ont pu être réduit avec par conséquent la réduction du T E permettant un gain en RSB et la détection de métabolites à T₂ courts. Ainsi, les méthodes de quantification de signaux de SRM in vivo se sont multipliées et se divisent globalement en deux types d’approche : les approches dites interactives basées sur l’optimisation numérique d’une fonction modèle avec l’intégration d’une connaissance a priori et les approches dites non-interactive qui consistent généralement à décomposer le spectre RMN en plusieurs

«sous-spectres ».

La méthode de décomposition en valeurs singulières HLSVD¹⁰ [de Beer et al., 1995] est un bon exemple de méthode non-interactive. Elle est basée sur la théorie des modèles d’espace d’état utilisée en contrôle et identification automatique. Son

10Hankel Lanczos Singular Value Decomposition

principe repose sur des propriétés d’algèbre linéaire. Cette méthode ne nécessite aucune valeurs initiales ou intervention de l’utilisateur. Le résultat obtenu est un ensemble de pôles décrivant le signal par des fréquences fk et des facteurs d’amor-tissement αk. Les approches non-interactives ont l’avantage d’être non-itératives et complètement automatiques. Toutefois, la décomposition mathématique est réalisée

«à l’aveugle»sans prendre en compte de modèle«physique»du signal, induisant des résultats visuellement satisfaisants mais avec des estimations quantitatives peu exploitables car sans réalité physique.

VARPRO [Golub and Pereyra, 1973, van der Veen et al., 1988] et AMARES [Vanhamme et al., 1999] sont les premières méthodes interactives proposées pour la quantification des signaux de SRM in vivo dans le domaine temporel. Ces mé-thodes s’appliquent plus particulièrement aux problèmes où la fonction modèle est une combinaison linéaire de fonctions non-linéaires. Dans le cas de VARPRO, les variables linéaires sont éliminées afin d’obtenir une nouvelle fonction à minimiser où n’interviennent que les paramètres non-linéaires. Ces méthodes ont l’avantage de permettre l’introduction de connaissances a priori. En 1982, S. W. Provencher met au point la méthode intitulée LCModel¹¹ [Provencher, 1993a]. Cette technique considère le spectre RMNin vivocomme étant une combinaison linéaire de plusieurs spectres de solutions de métabolites acquisin vitro. L’estimation ne porte alors plus sur les paramètres d’un ensemble de pics individuels mais sur ceux d’un ensemble de spectres et la connaissancea priori, i.e. les spectres des métabolites connus, joue un rôle essentiel. LCModel gère également la ligne de base par une modélisation fondée sur des fonctions B-splines¹². En 1998, J. Slotboom développe la procédure de quantification TDFD¹³ opérant à la fois dans le domaine temporel pour calculer le modèle mathématique du signal et réalisant l’optimisation dans le domaine fré-quentiel [Slotboom et al., 1998]. Cette technique dédiée aux signaux acquis à 1,5 T, qui permet l’intégration de connaissances a priori, a l’avantage de contraindre l’optimisation des paramètres à estimer par des termes de régularisation, selon la stratégie définie par l’utilisateur.

En 2005, H. Ratiney met au point la méthode QUEST [Ratineyet al., 2005] qui a pour objectif de quantifier les signaux de SRM in vivo en exploitant les proprié-tés physiques du signal. Son principe est basé sur une approche semi-paramétrique.

L’estimation des signaux métaboliques repose sur un modèle dans le domaine tem-porel dont les paramètres sont optimisés par minimisation des moindres carrés. Le

11Linear Combinaison of Model

12Fonctions définies par morceaux par des polynômes

13Time Domain Frequency Domain

modèle est basé sur une base de connaissances a priori importante permettant d’in-tégrer directement les contraintes sur les amplitudes et les fréquences relatives des raies et des groupements de raies. L’estimation de la ligne de base fait l’objet d’une approche non-paramétrique exploitant l’amortissement rapide du signal de ligne de base dans le domaine temporel. Ainsi, en tronquant un certain nombre de points au début du signal temporel, la contribution du signal de ligne de base est fortement réduit . La caractérisation du signal de ligne de base repose sur une modélisation par la décomposition en valeurs singulières qui peut être soit intégrée à la base de connaissances utilisée lors de l’estimation paramétrique des métabolites, soit direc-tement soustrait au signal RMN in vivo. Pour résumer, les méthodes interactives tentent de faire converger, par optimisation numérique, un modèle physique vers le signal RMN acquis.

1.3.4.2 Limitations

Les méthodes de quantification des signaux de SRM in vivo évoquées précé-demment, et plus particulièrement les méthodes interactives, donnent d’excellents résultats en termes d’estimation de la concentration de la majorité des métabolites, en particulier dans le cas de champs magnétiques élevés [Honget al., 2011,Mlynárik et al., 2008]. Ces derniers permettent en effet une dispersion en fréquence plus impor-tante qui se traduit par une résolution spectrale accrue et la séparation des signatures métaboliques observables sur le spectre RMN in vivo.

Toutefois, ce n’est pas le cas à des champs magnétiques plus faibles comme ceux couramment employés en routine clinique ou pour l’étude du petit animal (4,7 ou 7 T). Pour certains métabolites, l’estimation des concentrations demeure délicate et le résultat est entaché d’une incertitude élevée. C’est le cas par exemple des méta-bolites tels que le le glutamate, la glutamine, l’aspartate ou l’alanine qui, à partir de signaux acquis sur le cerveau de l’homme à 3 T et quantifiés avec Profit, présentent des erreurs d’estimation importantes [Schulte and Boesiger, 2006]. Ces métabolites sont souvent présents à de plus faibles concentrations que les métabolites facilement identifiables tels que le NAA, la créatine ou la choline, et ont des signatures spec-trales complexes qui se chevauchent sur les même bandes de fréquences, en particulier pour desT E courts (Fig. 1.13). De plus, la présence d’une ligne de base induite par les macromolécules perturbe fortement le processus de quantification par le manque d’information pour modéliser avec précision ce signal de nuisance.

0

Fig. 1.13: Spectre RMN simulé avec un champ B0=7 T d’un mélange des métabolites GABA, Gln et Glu (haut) accompagné des signatures spectrales de chacun des trois mé-tabolites (bas). La séparation des signaux métaboliques issus de ces trois mémé-tabolites est particulièrement délicate en spectroscopie RMN.