1.1 Le sentier catabolique de la tyrosine et les maladies associées
1.3.2 Propriétés mutagéniques et aneugéniques du FAA
Le FAA et le MAA sont des électrophiles connus pour leur potentiel alkylant des groupements thiols et autres groupements fonctionnels des macromolécules biologiques, comme l’ADN et les protéines (Kvittingen, 1986a; Laberge et al., 1986). La découverte d’un phénomène de réversion de la mutation dans le foie de certains patients TH1 ainsi que le risque toujours présent de développer un CHC même sous traitement au NTBC appuient fortement le potentiel mutagénique des métabolites toxiques (Kvittingen et al., 1993; Kvittingen et al., 1992; Tanguay et al., 1996). En effet, des études avec des cellules V79 en culture ont permis d’identifier le FAA comme un agent mutagène et dépléteur du GSH (Jorquera & Tanguay, 1997; Tanguay et al., 1996). Les cellules traitées au FAA exogène présentent une fréquence de mutations trois fois plus élevée que les cellules contrôles non traitées. Par ailleurs, le taux de mutations est augmenté d’un facteur 10 si les cellules sont co-traitées avec du BSO afin de diminuer la concentration de GSH. De plus, il faut noter que les propriétés mutagéniques du FAA ne sont pas une conséquence de la production de radicaux libres. Dans le noyau, le GSH aide au maintien du statut redox des protéines impliquées dans la biosynthèse et la réparation de l’ADN (Mitsumoto et al., 2001). À cet égard, l’administration d’une dose sublétale de FAA à des cellules HeLa et V79 en culture provoque de l’instabilité génomique qui est caractérisée par des anomalies du fuseau mitotique et des défauts de ségrégation chromosomique (Jorquera & Tanguay, 2001). Or, plusieurs anomalies mitotiques ont aussi été observées, comme une déformation du fuseau, une formation de ponts anaphasique, une caryocinèse/cytokinèse aberrante ainsi qu’une génèse de cellules multinuclées et de micronoyaux (Jorquera & Tanguay, 2001). La majorité des micronoyaux observés contenaient plusieurs fragments chromosomiques avec centromère (aneugenèse). Ces résultats expérimentaux sont consistants avec ceux observés dans les fibroblastes d’une patiente tyrosinémique (Gilbert-Barness et al., 1990). Selon une autre étude, la réparation de l’ADN est moins fidèle dans les fibroblastes TH1 dû à une réduction de l’activité de l’ADN-ligase et du taux de rassemblement des fragments d’Okazaki (Prieto- Alamo & Laval, 1998). En effet, les résultats indiquent que l’accumulation de SA cause une diminution de l’efficacité de ligation de l’ADN et que les erreurs métaboliques peuvent jouer un rôle dans la régulation des activités enzymatiques impliquées dans la réplication d'ADN et sa réparation. Essentiellement, le processus de transformation des hépatocytes est entre autre la conséquence des effets mutagéniques, aneugéniques et à un abaissement de l’efficacité de réparation de l’ADN causé par l’accumulation des métabolites toxiques.
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oxydatif des protéines nouvellement synthétisées (Cooper et al., 1980; Kumar et al., 2011). D’un autre côté, l’état plus réduit du noyau sert à maintenir un statut redox approprié pour les groupements thiols des protéines impliquées dans la biosynthèse et la réparation de l’ADN (Holmgren & Sengupta, 2010).
La structure chimique du GSH lui confère plusieurs rôles biologiques importants et essentiels chez les organismes vivants. En plus d’être le principal protecteur contre les ROS et RNS, le GSH joue un rôle dans plusieurs autres fonctions comme : (i) la détoxification des toxines endogènes et exogènes; (ii) le maintien de l’état des groupements sulfyldryls des protéines et autres molécules; (iii) l’entreposage des réserves de cystéines dans les cellules et pour le transport interorgane; (iv) l’implication dans le métabolisme des estrogènes, des leukotriènes et des prostaglandines; (v) la participation dans la réduction des ribonucléotides en déoxyribonucleotides; (vi) la participation dans la maturation des clusters de fer-soufre dans les protéines; (vii) le transfert du cuivre et du fer; (viii) la transduction du signal d’un environnement quelconque vers la machinerie transcriptionnelle (Lushchak, 2012). Par conséquent, un débalancement de l’état redox du GSH peut engendrer plusieurs conséquences néfastes pour l’homéostasie intracellulaire. Plusieurs études ont démontré une association directe entre le sentier catabolique de la tyrosine et le GSH (Fernández-Cañón et al., 2002). Par exemple, le GSH participe à la voie non-enzymatique de la MAAI pour l’isomérisation du MAA en FAA (Figure 1). Par ailleurs, les deux voies de cette réaction ne consomment pas le GSH (Seltzer & Lin, 1979). En outre, une étude a suggéré que le GSH, ainsi que d’autres molécules possédant des groupements thiols comme la vitamine C, est essentiel à la stabilité de la FAH (Lloyd et al., 1995). En effet, dans la forme chronique de la TH1, le maintien des niveaux de GSH intracellulaire serait notamment important pour la stabilité du FAH ayant une activité résiduelle, qui pourrait être causée par un phénomène de réversion de la mutation. Dans la TH1, l’accumulation de FAA engendre une modulation des niveaux de GSH. Précédemment, il a été démontré sur des cellules V79 en culture que le FAA agit comme un agent dépléteur de GSH, dû à ses propriétés électrophiles (Jorquera & Tanguay, 1997). De plus, le FAA a été démontré comme étant un agent mutagène possiblement dû à la modulation des niveaux de GSH par ce dernier (Jorquera & Tanguay, 1997; Jorquera & Tanguay, 1999). Alors, le maintien des niveaux de GSH semble essentiel pour la survie cellulaire et la défense antioxydante. En somme, la déplétion du GSH intracellulaire chez les patients TH1 cause un débalancement du statut redox provoquant ainsi une altération de plusieurs fonctions importantes pour le maintien de l’homéostasie cellulaire.
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