Autres effets toxiques

Des niveaux sanguins élevés en tyrosine, en phénylalanine et en méthionine sont régulièrement retrouvés lors de crises hépatiques et ne sont pas toujours spécifiquement associés à la TH1 (Gentz et al., 1965; Tazawa et al., 1990). Par ailleurs, une élévation de ces acides aminés a été observée dans diverses maladies comme la phénylcétonurie (PCU), par exemple (Følling, 1934). En outre, des taux plasmiques normaux de tyrosine et de phénylalanine ont été examinés chez certains patients TH1 (de Almeida et al., 1990). En effet, l’hypertyrosinémie et l’hyperphénylalaninémie seraient possiblement causées par la déficience d’un autre enzyme du sentier catabolique de la tyrosine, soit l’HPPD (Mitchell et al., 1990). La dysfonction hépatique et l’inhibition de la méthionine adénosyltransférase (MAT) par le SAA seraient les causes principales de l’hyperméthionémie. De plus, il a été proposé que la concentration sanguine de la méthionine peut être utilisée comme un biomarqueur afin d’évaluer la sévérité des dommages hépatiques chez les patients TH1 (Larochelle et al., 1973; Sass-Kortsak et al., 1967).

Puisque le SA est un produit dérivé de la transformation du FAA et du MAA, une augmentation de sa concentration plasmique peut servir de test diagnostique pour la TH1. Cependant, aucune corrélation directe entre sa production et la sévérité de la maladie ne peut être établie (Christensen et al., 1981; Riudor et al., 1991). Par exemple, de faibles taux de SA sont régulièrement observés chez des patients plus âgés atteints de la forme chronique de la TH1. Les propriétés toxiques du SA sur les reins ont aussi été démontrées (Roth et al., 1991). En effet, ce métabolite inhibe le transport membranaire au niveau des tubules rénaux et entraine des complications de réabsorption. En outre, le SA est un inhibiteur compétitif et irréversible de l’enzyme δ-ALAD (Anderson & Desnick, 1979; Tschudy et al., 1981). Cet enzyme est responsable de la conversion du δ-ALA en porphobilinogène, important dans le métabolisme de l’hème, dans le foie et les érythrocytes. Des études sur des rats ont démontré que l’injection intrapéritonéale de SA permet la rétention de ce dernier au niveau du cerveau (Brennan & Cantrill, 1979; Müller & Snyder, 1977). En plus d’affecter la biosynthèse de l’hème, l’accumulation de δ-ALA cause des crises neurologiques lorsqu’il y a pénétration de la barrière hématoencéphalique. Finalement, l’activité de l’ADN ligase est réduite lors de l’accumulation de SA, comme il été décrit dans la section 1.3.2 (Prieto-Alamo & Laval, 1998).



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Dans le document Changements physiopathologiques et moléculaires lors de la dysfonction hépatique dans un modèle murin de la tyrosinémie héréditaire de type 1 (Page 45-53)