Propriétés immunomodulatrices

a. Stimulation de l'immunité intestinale

L'épithélium intestinal produit des peptides antimicrobiens pour renforcer sa fonction de barrière entre l'organisme et le milieu extérieur. Les défensines constituent une famille importante de ces peptides antimicrobiens. Elles ont un spectre d'activité large contre de nombreuses bactéries, virus et champignons (57). La synthèse d'un de ces peptides, la b-2 défensine est induite par la flagelline de E. coli Nissle, constituant principal des flagelles (58).

Par ailleurs, dans un modèle porcin, l'administration orale de E. coli Nissle augmente la concentration intestinale de calprotectine. Ce peptide antimicrobien produit majoritairement par les polynucléaires neutrophiles limite l'adhésion des bactéries aux cellules épithéliales de la muqueuse, principalement par compétition pour l'absorption de zinc et de calcium (59).

Ainsi, E. coli Nissle exerce un effet antagoniste indirect vis-à-vis d'autres micro-organismes de la niche en agissant sur l'immunité innée intestinale par induction de la synthèse de peptides antimicrobiens.

De plus, E. coli Nissle induit l'expression des Toll-like recepteurs (TLR) 4 et 5 par les cellules épithéliales intestinales (60). Les TLR sont des composants clés de l'immunité innée car ils reconnaissent divers composants microbiens. Pour les bactéries à Gram-négatif, les TLR4 sont classiquement décrits comme des récepteurs du lipopolysaccharide et les TLR5 des récepteurs de la flagelline. En stimulant la production de ces TLR, E. coli Nissle permet une meilleure réactivité du système immunitaire local contre d'autres micro-organismes. Il a été montré que la capsule de sérotype K5 de E. coli Nissle stimule à elle seule l'expression des TLR5.

D'une façon générale, la capsule est décrite comme un facteur de virulence, car elle protège la bactérie contre des systèmes de défense non spécifiques (ex : la phagocytose), ce qui allonge sa durée de survie dans le compartiment sanguin. E. coli Nissle produit une capsule K5, sérotype présent chez seulement 1% des souches de E. coli, mais sur-représenté parmi les souches uropathogènes. Cependant, E. coli Nissle est rapidement détruite lorsqu'elle est mise en contact de sérum humain. Par conséquent, sa capsule qui n'entraîne pas de résistance au sérum ne peut pas

La capsule de E. coli Nissle est également un déterminant important de l'induction de la synthèse de certaines cytokines pro-inflammatoires, comme la « monocyte chemoattractant protein 1 » (MCP-1), les « macrophage inflammatory protein » 2a (MIP-2a) et MIP-2b et l'interleukine (IL) 8 par l'activation de la voie des « mitogen-activated protein » (MAP) kinases (60,61). Les cytokines IL-8 et MCP-1 permettent le recrutement des cellules de l'immunité comme les polynucléaires neutrophiles et les monocytes dans l'épithélium. Ces derniers peuvent donc rapidement phagocyter d'éventuels micro-organismes pathogènes attaquant l'épithélium.

Outre cette stimulation de l'immunité innée au niveau de la barrière intestinale, E. coli Nissle exerce également une action inductrice sur l'immunité humorale. En effet, l'administration orale de E. coli Nissle à des nouveaux-nés prématurés ou nés à terme augmente les concentrations sériques d'immunoglobulines (Ig) A et M mais pas celle des IgG. Les niveaux d'IgA et d'IgM sécrétoires dans les filtrats de selles sont également augmentés (8).

En résumé, E. coli Nissle stimule l'immunité innée et humorale intestinales, ce qui explique partiellement ses effets thérapeutiques contre les diarrhées infectieuses : l'épithélium intestinal exposé à E. coli Nissle semble mieux préparé à affronter des micro-organismes pathogènes.

b. Effets anti-inflammatoires

Une étude utilisant des lignées cellulaires de lymphocytes T a montré que E. coli Nissle diminue la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires IL-2, « tumor necrosis factor » (TNF) α, et interféron γ. En parallèle, cette souche induit la synthèse de l'IL-10, une cytokine immunomodulatrice aux propriétés bénéfiques contre l'inflammation muqueuse (62). Par ailleurs, E. coli Nissle inhibe la production d'IL-8 stimulée par le TNF-α (voie différente de la voie des MAP-kinases évoquée au paragraphe précédent). Ainsi E. coli Nissle exerce une action anti-inflammatoire qui explique, au moins partiellement son effet bénéfique dans les MICI. Le rôle des cytokines pro-inflammatoires TNF-α et interféron γ a d'ailleurs été décrit comme crucial dans la genèse de ces pathologies (62).

Il est à noter que, dans un modèle murin de colite provoquée par du dextran sulfate de sodium, les propriétés anti-inflammatoires ont été décrites comme similaires que E. coli Nissle soit administré par voie orale sous forme de bactéries entières ou seulement sous forme de vésicules de la membrane externe (« outer membrane vesicles » OMV) (63). Ces vésicules produites par les bactéries à Gram négatif renferment de nombreux constituants bactériens, parmi lesquels de l'acide désoxyribonucléique (ADN), du peptidoglycane et du lipopolysaccharide. Ce sont donc des moyens importants de communication entre bactéries et cellules eucaryotes qui font l'objet d'un nombre croissant d'études, notamment comme outils thérapeutiques et vaccinaux car à la différence des bactéries entières, ils ne peuvent pas se multiplier.

Figure 6 : Propriétés immunomodulatrices de E. coli Nissle Modifié d'après Jacobi C. et Malfertheiner P. (57)

Au total, les effets anti-inflammatoires démontrés in vitro corroborent les effets bénéfiques de E. coli Nissle dans les MICI par exemple. Cependant, cette bactérie semble exercer à la fois des effets anti-inflammatoires et immuno-stimulateurs (décrits au paragraphe précédent) (Figure 6). Une réponse à cet apparent paradoxe serait que les cellules hôtes répondent différemment aux stimuli de E. coli Nissle en fonction

Escherichia coli Nissle

Capsule K5 Flagelles kβ-2 défensines kTLR-4 kTLR-5 kMCP-1 kMIP 2α kMIP 2β

kIL-8 par kdes MAP-kinases

kIgA et IgM sériques

et sécrétoires k calprotectine kIL-10 mTNF-α mInterféron ! mIL-8 dépendant du TNF-α Activité immuno-stimulatrice Activité anti-inflammatoire

des lymphocytes T naïfs et mémoire circulants mais n'a pas d'activité inhibitrice vis-à-vis des lymphocytes T de la lamina propria (62). Ce probiotique inhibe ainsi probablement le recrutement des lymphocytes T circulants vers la muqueuse intestinale, en accord avec son effet anti-inflammatoire bénéfique, sans déstabiliser les défenses muqueuses (ex : les lymphocytes T de la lamina propria). E. coli Nissle contribue ainsi au maintien de l'homéostasie immunologique de l'intestin (62).