Prolifération cellulaire et angiogenèse

Outre les activités pro-inflammatoires décrites ci-dessus, les chimiokines règlent la prolifération de différents types cellulaires et sont impliquées, à ce titre, dans le développement de tumeurs malignes. CXCL1 est sécrété par les cellules de mélanome et exerce sur ces mêmes cellules un effet prolifératif autocrine (Richmond et al. 1988). Un tel processus autocrine est observé dans le cancer pulmonaire à petites cellules, ainsi que dans des cancers de la vessie et du sein. Le pouvoir transformant de CXCL1 a été confirmé in vitro et une stratégie antitumorale visant à interrompre cette boucle autocrine est à présent envisagée. Un rôle majeur des chimiokines dans la régulation de l’angiogenèse a également été démontré, en coopération avec d’autres facteurs tels que -'&ANA! et le VEGF. Ainsi, l’IL-8, et d’autres CXC-chimiokines, comme CXCL1 et CXCL5, possèdent de puissantes propriétés angiogéniques, c’est à dire chimiotactisme et prolifération des cellules endothéliales, tandis que le CXCL4 et d’autres CXC- chimiokines comme CXCL10 inhibent la prolifération des cellules endothéliales et l’angiogenèse (Maione et al. 1990; Koch et al. 1992; Strieter et al. 1995). La capacité des cellules tumorales à stimuler l’angiogenèse constitue un des facteurs essentiels dans la progression vers la malignité, et les chimiokines sont effectivement impliquées dans ce phénomène. Smith et al (Smith et al. 1994) ont montré que l’IL-8 était produite par certains types de cancers et était directement impliquée dans la stimulation de l’angiogenèse par les cellules tumorales. En revanche, CXCL4 inhibe la croissance de certaines tumeurs in vivo comme le cancer du côlon, l’hépatome, et les mélanomes, par le biais de son activité angiostatique (Maione et al. 1990). Enfin, l’invalidation du gène

codant pour CXCL-12, chez la souris, a permis de montrer le rôle majeur joué par cette chimiokine dans l’angiogenèse (Tachibana et al. 1998).

8.5 Hématopoïèse

Les chimiokines sont de plus en plus reconnues comme réglant la différenciation, la mobilisation et la prolifération des cellules souches de la moelle osseuse. C’est tout d’abord la CCL3, caractérisée initialement comme un médiateur de l’inflammation, dont on a montré qu’elle inhibe la prolifération des cellules hématopoïétiques souches

in vitro et in vivo (Broxmeyer et al. 1991). L’effet protecteur de CCL3 sur la moelle au

cours de chimiothérapies a été démontré chez l’animal (Lord et al. 1992). En revanche, les cellules souches de patients présentant une leucémie myéloïde chronique sont résistantes à l’effet de CCL3 (Eaves et al. 1993).

L’intervention des chimiokines dans de nombreuses maladies incite à penser que, dans un avenir proche, une meilleure connaissance des propriétés biologiques des chimiokines sera à l’origine de nouvelles thérapeutiques.

9 Implication des chimiokines et de leurs récepteurs dans l’HTAP

Au cours de ces 10 dernières années de nombreuses études montrent l’implication des chimiokines dans la physiopathologie de l’HTAP. Les travaux réalisés au sein de notre équipe par Balabanian et al (Balabanian et al. 2002) ont démontré l’implication de CX3C-chimiokine fractalkine (CX3CL1) dans la pathogenèse de l’HTAP. Chez les patients hypertendus pulmonaires, l’expression de CX3CR1 est accrue dans les lymphocytes T circulants ainsi que les concentrations plasmatiques de CX3CL1 soluble (sCX3CL1) sont significativement augmentées, par rapport aux contrôles. Le gène codant pour CX3CL1 est également surexprimé (ARNm) dans les échantillons pulmonaires d’HTAP et les cellules endothéliales artérielles pulmonaires de ces échantillons expriment CX3CL1.

Une autre chimiokine CCL5 (RANTES, Regulated upon Activation, Normal T cell

expressed and secreted), un chimioattractant pour les monocytes et lymphocytes T, a

été impliquée dans l’HTAP. Elle intervient indirectement dans l’HTAP par l’induction de l’enzyme de conversion de l’ET-1, un vasoconstricteur puissant exprimé par les cellules endothéliales. L’expression de l’ARNm de CCL5 est augmentée dans les poumons explantés des patients HTAP, comparée aux témoins. L’expression de CX3CL1 par les cellules endothéliales a été mise en évidence par hybridisation in situ et immunohistochimie (Dorfmuller et al. 2002).

Des données récentes obtenues par différents groupes semblent indiquer que l’expression de certaines chimiokines par les petites artères pulmonaires des patients souffrant d’HTAP contribue au recrutement des cellules inflammatoires et à la prolifération des cellules musculaires lisses. Notre équipe a pu montrer l’expression de CX3CL1 par les cellules inflammatoires autours des lésions vasculaires pulmonaires d’HTAP, ainsi qu’une expression élevée de CX3CR1 par les cellules musculaires lisses de ces lésions. In vitro, CX3CL1 induit la prolifération des cellules musculaires lisses isolées à partir d’artère pulmonaire et donc agit en tant que facteur de croissance (Perros et al. 2007). La participation des chimiokines dans le remodelage des artères pulmonaire a été confirmée plus récemment par Sanchez et al (Sanchez et al. 2007). Ils ont montré que par rapport aux témoins, les patients souffrant d’HTAP ont des concentrations plasmatiques et tissulaires de la chimiokines CCL2 (MCP-1/monocyte

chemoattractant protein-1) plus élevées. Une expression importante est également

démontrée au niveau des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses pulmonaires. In vitro, les cellules endothéliales dérivées de patients atteints d’HTAP induisent une forte migration de monocyte qui est significativement réduite après le blocage de CCL2 avec un anticorps neutralisant. Enfin, la migration et la prolifération des CML d’artère pulmonaire des patients HTAP sous l’effet de CCL2 sont plus importantes, comparées aux témoins. Ces données sont en accord avec la surexpression de CCR2 par les CML (Sanchez et al. 2007).

Une autre chimiokine CXCL10 qui inhibe l’angiogenèse et attire les lymphocytes T activés semble être impliquée dans l’HTAP. Heresi et al ont montré une augmentation de la concentration de CXCL10 dans le sérum des patients HTAP. Dans

cette étude, les taux plasmatiques de CXCL10 corrélaient avec la survie des patients (Heresi et al. 2010). Enfin l’ARNm de gène codant pour la chimiokine CCL3 (MIP-K";&

Macrophage inflammatory protein-"!) est également surexprimé dans les poumons

explantés des patients atteints d’HTAPI (Fartoukh et al. 1998).

Nous avons vu que grâce à leur propriété chimiotactique, les chimiokines sont des molécules importantes dans le remodelage vasculaire pulmonaire. Les leucocytes et les progéniteurs dérivés de la moelle osseuse recrutés peuvent contribuer au remodelage de la paroi des vaisseaux, soit en apportant des facteurs de croissance et en favorisant l’angiogenèse et la prolifération de tous les types cellulaires constituant la paroi du vaisseau, soit en se différenciant dans différents types cellulaires grâce à leur plasticité phénotypique. Dans cette thèse nous feront le point sur l’implication de la chimiokine CXCL12 et ces 2 récepteurs CXCR4 et CXCR7 dans le recrutement des cellules souches dérivées de la moelle osseuse dans le modèle expérimental de l’hypertension pulmonaire induit par l’hypoxie et dans l’HTAP humaine.