Les progéniteurs circulants et le remodelage vasculaire systémique La contribution des progéniteurs au remodelage vasculaire a largement été

étudiée dans les maladies vasculaires systémiques. Une partie de ces études sert de rationnel pour les études portant sur le remodelage pulmonaire. Il est important de détailler l’implication des progéniteurs circulants dans le remodelage vasculaire systémique afin de mieux comprendre leur impact dans la circulation pulmonaire.

Comme nous l’avons mentionné précédemment, et contrairement au dogme indiquant qu’une atteinte tissulaire est suivie par la migration et la prolifération des cellules résidentes adjacentes, les cellules précurseurs multifonctionnelles sont mobilisées dans la circulation et recrutées vers le site lésionnel. Plusieurs études semblent indiquer que les PEC dérivés de la moelle osseuse contribuent à la néo- vascularisation et la ré-endothélialisation après une atteinte vasculaire (Asahara et al. 1997; Murasawa et al. 2005). Les études réalisés sur les animaux ainsi que les études cliniques indiquent que la transplantation de PEC autologues ou de cellules non fractionnées de la moelle osseuse est efficace pour le traitement des maladies cardiovasculaires ischémiques (Khakoo et al. 2005; Sata 2006). Néanmoins, de nombreuses études soulignent le double rôle des précurseurs circulants: ils participent à la fois à la restauration et à la maintenance de l’homéostasie vasculaire, mais aussi à la pathogenèse de différentes maladies cardiovasculaires. Dans ce mémoire de thèse, nous nous focalisons d’avantage sur le rôle des précurseurs circulants dans l’angiogenèse pathologique et la formation des lésions intimales, étant donné la pertinence de ces processus dans le remodelage vasculaire au cours de l’HTAP.

Une angiogenèse aberrante est impliquée dans la pathogenèse des nombreux désordres systémiques, comme la rétinopathie diabétique, les tumeurs, l’arthrite rhumatoïde et le cirrhose (Folkman 1995; Ferrara 2000). Les PEC semblent participer à l’angiogenèse observée dans ces conditions (Asahara et al. 1999; Grant et al. 2002; Hu et al. 2003). L’angiogenèse tumorale en particulier est associée avec le recrutement de précurseurs hématopoïétiques et de PEC (Lyden et al. 2001). Les données expérimentales montrent que le VEGFR-1 exprimé à la surface des progéniteurs hématopoïétiques est nécessaire pour la dissémination des métastases (Kaplan et al. 2005). Les CE, originaires de la moelle osseuse et de la circulation qui s’accumulent dans les lésions néo-intimales des allographes, sont responsables de la formation de micro-vaisseaux (Hu et al. 2003). Cette observation laisse supposer que la transplantation de PEC ou de cellules de la moelle osseuse, dans certaines conditions, va favoriser le développement de la tumeur, de la rétinopathie diabétique et de l’athérosclérose, via l’augmentation de l’angiogenèse pathologique associée à ces pathologies. Néanmoins, certaines études cliniques ont démontré que le nombre des

PEC est inversement corrélé avec les facteurs de risque de la maladie coronaire (Hill et al. 2003). De plus, le taux des PEC a été inversement corrélé avec la fréquence des accidents cardiovasculaires (Schmidt-Lucke et al. 2005). Ceci suggère que les taux physiologiques de PEC ont plutôt une fonction bénéfique dans la prévention de l’athérosclérose, sans provoquer d’angiogenèse pathologique. Le nombre élevé de cellules exprimant l’"-SMA dans des lésions néo-intimales a été initialement lié aux CML adjacentes qui migrent de la media vers l’espace sous-endothéliale, prolifèrent et synthétisent de la matrice extracellulaire en contribuant a la formation de la néo- intima (Ross 1999). Cependant, il a été montré récemment que les cellules CML situées dans la néo-intima ont un phénotype différent des CML situées dans la media. Par exemple, contrairement aux CML médiales qui ont un appareil contractile bien développé, les CML intimales présentent un grand nombre d’organelles à fonction sécrétrice et de synthèse. Ces CML particulières synthétisent de la matrice extracellulaire et sont déficientes en protéines contractiles, spécifiques des CML contractiles et différenciées (Campbell et al. 1990). Elles migrent et prolifèrent en réponse aux différents facteurs de croissance présents dans la paroi des vaisseaux endommagés (Owens et al. 2004). Beaucoup d’efforts ont été déployés pour comprendre les mécanismes impliqués dans la transition entre des CML différenciées (dans des conditions normales) à des cellules CML-« like » de-différenciées (en présence designaux pathologiques). En plus de la de-différenciation des CML résidentes en cellules macrophage-« like », les données récentes étayent une autre hypothèse selon laquelle ces cellules sont issus de la circulation (Tanaka et al. 2003; Tanaka et al. 2008). Les précurseurs des CML sont potentiellement capables de contribuer à la formation des plaques grâce à leur production de matrice extracellulaire (Campagnolo et al. 2010).

En plus des PEC et des PCM, la présence de fibrocytes a également été décrite dans la paroi des vaisseaux systémiques remodelés. Les fibrocytes (définis comme procollagen-1+/CD34+) ont récemment été décrits dans des lésions athérosclerotiques (Medbury et al. 2008). De plus, des myofibroblastes sous-endothéliaux "-SMA+et co- exprimant CD68 ou CD34 ont été retrouvés dans des endroits riches en lipides au sein de l’intima athérosclérotique dans l’aorte et la carotide, ce qui laisse supposer que ces

cellules sont des fibrocytes (Andreeva et al. 1997). Dans ces modèles murins d’athérosclérose, l’une des sous populations monocytaires recrutée au niveau des parois artérielles lésées, représente l’équivalent d’une population de monocytes humains pro-inflammatoires CD14+/CD16-, qui exprime le récepteur de MCP-1, CCR2 (Tacke et al. 2006). La sous-population CD14+/CD16-/CCR2+ peut être impliquée dans l’athérogenèse et peut contenir les précurseurs des fibrocytes, contribuant à la formation des lésions. Les fibrocytes sont impliqués dans le remodelage vasculaire pathologique de différentes maladies comme la bronchiolite oblitérante (Andersson- Sjoland et al. 2009), l’asthme (Westergren-Thorsson et al.), la fibrose pulmonaire (Keeley et al. 2010) et la cardiopathie ischémique (Haudek et al. 2006).

Dernièrement, les données montrent que la chimiokines CCL2 (aussi appelée MCP-1) a un rôle majeur dans la pathogenèse de l’athérosclérose et permet le recrutement des fibrocytes dans les parois vasculaires (McDermott et al. 2005).

4.3 Les progéniteurs circulants et le remodelage vasculaire pulmonaire