Les prokinéticines et le cœur

1.2.1.5.1. Les maladies cardiovasculaires

Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. L’OMS, Organisation Mondiale de la Santé, a en 2012 évalué que 13.2% de la mortalité mondiale totale, soient 7.4 millions de décès, était due à une pathologie cardiovasculaire ischémique. Ainsi, l’OMS estime que d’ici 2030, 23.3 millions de décès seront causés par une atteinte cardiovasculaire ischémique⁴⁶ (Figure 22 ).

En France, le Centre d’épidémiologie des causes médicales de décès (CépiDC) a déclaré, suite à une étude des données (sur les causes de décès survenues entre 1979 et 2011), que les affections cardiovasculaires représentent l’une des principales causes de mortalité. Même si depuis ces trente dernières années une réduction constante de ces maladies dites cardiovasculaires est observée, elles restent cependant un facteur important de décès. Les cardiopathies ischémiques font parties des maladies cardiovasculaires et ont un taux de mortalité s’élevant à 7.4% chez les hommes et à 5.7% chez les femmes sur la période 2009-2011 en France métropolitaine⁴⁷.

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Figure 22: Les 10 principales causes de mortalité dans le monde en 2012 (%)(copiée de la référence 45)⁴⁶.

Les principaux facteurs de risques des maladies cardiovasculaires sont l’hypertension, les dyslipidémies, le diabète, le tabagisme et l’âge. Ces facteurs favorisent généralement la formation d’une plaque d’athérome provoquant une réduction du flux sanguin coronarien.

La rupture de la plaque entraine la mise en contact de son noyau lipidique avec le sang. Il en résulte la formation d’un thrombus par coagulation sanguine. Ce thrombus évolue vers une occlusion partielle, dans un premier temps, puis totale de l’artère coronaire. L’occlusion de l’artère coronaire entraîne le développement d’une cardiopathie ischémique.

54 Lors d’une occlusion prolongée, les cardiomyocytes subissent une mort cellulaire. Cette dernière engendre une altération de la fonction systolique traduite par l’augmentation de troubles de la concentration et/ou par l’altération de la fonction diastolique qui provoque des anomalies du remplissage du ventricule gauche. En outre, une nécrose du myocarde atteignant au moins 20% du tissu peut être à l’origine des signes cliniques d’insuffisances du ventricule gauche. Si cette nécrose atteint au moins 45% du tissu, elle est considérée comme fatale. On parle de facteur α de nécrose tumorale dans ce cas de défaillance cardiaque^{48 49}.

Le cœur développe des mécanismes compensatoires afin de pallier cette défaillance cardiaque et pour maintenir une bonne perfusion. Ces mécanismes compensatoires sont plus communément appelés « remodelage cardiaque »^{48 49}. Le remodelage cardiaque se définit par une association simultanée d’hypertrophie pathologique, d’apoptose des cardiomyocytes, de la prolifération des myofibroblastes et d’une fibrose interstitielle. Ce processus entraine irrémédiablement un changement architectural du ventricule^{48 49}. Ce changement architectural se traduit par une hypertrophie symétrique de type concentrique de la zone non infarcie se caractérisant par un épaississement de la paroi du myocarde accompagnée par le développement d’une fibrose interstitielle.Une zone est dite infarcie lorsqu’elle est amincie et forme une cicatrice fibreuse⁴⁸⁵⁰ (figure 23).

Figure 23: Représentation schématique du remodelage cardiaque suite à un infarctus (copiée de la référence 49)50.

55 1.2.1.5.2. Régulation cardio-vasculaire par la prokinéticine

PK 2 apparait être un candidat hormonal idéal pour réguler la fonction cardio-vasculaire. Les PKs sont des facteurs angiogéniques puissants qui ont un effet bénéfique sur la réparation du tissu cardiaque, en induisant éventuellement l'angiogenèse pour améliorer la circulation coronaire. Les PKs utilisent principalement la signalisation des protéines G_q pour leurs effets biologiques. La signalisation des protéines G_αq/11 est une voie essentielle pour induire le développement cardiaque et l’hypertrophie. En outre, la signalisation des protéines G_αq/13 est impliquée dans la formation des vaisseaux, comme observé chez les souris VGEF-nulle, suggérant que la signalisation des récepteurs de la prokinéticine peut agir de concert avec d’autres facteurs angiogéniques dans la physiologie cardio-vasculaire. Les PKs ont des effets bénéfiques sur le remodelage cardiaque après un infarctus du myocarde. Les différences de niveaux de PK 1 et de PKR2 entre un cœur humain non défaillant et un cœur humain défaillant ne sont pas significatives. Cependant, des réductions significatives de PK 2 et de PKR1 ont été observées. De plus, des boucles paracrines et autocrines ont été observées lors de la sécrétion de PK 2, par les cardiomyocytes. PK 2 se lie et stimule PKR1 sur des cardiomyocytes et les surfaces des cellules progénitrices épicardiques. Ainsi la signalisation de PK2-PKR1 peut avoir un rôle important dans la fonction cardiaque⁵¹.

1.2.1.5.3. La signalisation de la prokinéticine dans l’infarctus du myocarde

L’infarctus du myocarde (IM) induit une inflammation, la formation de cicatrice et le remodelage cicatriciel, cruciaux pour la réparation des tissus. Après un infarctus du myocarde, les chimiokines induisent la migration des monocytes du sang circulant dans le myocarde infarci, où elles peuvent être différenciées en macrophages.

L’infiltration des macrophages dans le ventricule gauche favorise la phagocytose, le débridement des plaies, l’activation et la prolifération des fibroblastes, le métabolisme du collagène et l’angiogenèse, qui a un rôle majeur dans le processus de cicatrisation. Les macrophages sont impliqués dans la suppression des myocytes cardiaques nécrotiques et des neutrophiles apoptotiques. Ils sont également engagés dans la sécrétion des cytokines, les chimiokines et les facteurs de croissance, tout comme dans la modulation de la réponse angiogénique.

56 L’épuisement des macrophages altère la cicatrisation et augmente le remodelage du ventricule gauche suite à une lésion du myocarde chez les souris⁵¹.

Les prokinéticines et leurs récepteurs sont fortement exprimés dans les tissus enflammés associés aux cellules infiltrantes. En outre, PK 2 est régulée à la hausse sur le site de la rupture d'un anévrisme de l'aorte abdominale, dans les myocytes périphériques et dans les neutrophiles en réponse à un facteur de stimulation des colonies granulocytes. Il est intéressant de constater que l’expression de PK 2 et du récepteur PKR 1 a été augmentée de façon significative dans les 48 h et est restée élevée pendant une semaine après la ligature coronaire chez le model d’infarctus du myocarde de la souris. De plus, une augmentation de 30% de l’Akt phosphorylée est corrélée avec l’augmentation des niveaux de PK 2 dans les cœurs ischémiques, initialisant le processus endogène de cicatrisation par sa signalisation. Un transfert intracardiaque du gène PKR1 utilisant un adéno-virus après un infarctus du myocarde chez la souris augmente encore les niveaux du récepteur PKR1 d’approximativement quatre fois en 24h. Un transfert du gène PKR1 a entrainé la réduction de la taille de l’infarctus du myocarde, l’amélioration de la performance du ventricule gauche et, par conséquent, la réduction de la mortalité par rapport aux souris témoins non traitées. Ces résultats montrent clairement qu’une thérapie du gène PKR1 induit la croissance du réseau capillaire sans diminuer les niveaux du VEGF. L’expression de la kinaseAkt, augmente de 60% in vivo dans le cœurs des souris traitées par thérapie génique et dans les cardiomyocytes traités par PK2. Ces résultats suggèrent donc que la thérapie génétique transitoire PKR1 a des effets bénéfiques sur la récupération de l'infarctus du myocarde⁵¹.

Quel est l’effet cardio-protecteur de la signalisation du récepteur PKR1 dans le cœur infarci ? La thérapie génétique transitoire avec PKR1 accroit l’angiogenèse et réduit l’apoptose après un infarctus du myocarde. La prévention de l’apoptose dans les cardiomyocytes est un mécanisme possible des effets cardio-protecteur contrôlés par PKR1. Un deuxième mécanisme pour préserver la fonction myocardiale est de promouvoir la formation de vaisseaux collatéraux afin de surmonter l'oxygénation tissulaire insuffisante. Par conséquent, l’angiogenèse contrôlée par PKR1 peut être importante pour maintenir un nombre suffisant de cardiomyocytes vivant et pour permettre le succès de la cardio-protection suite à son effet anti-apoptotique dans les premiers stades. Un troisième mécanisme pourrait être que l’inflammation,

elle-57 même, pourrait contribuer à l’angiogenèse contrôlée par PKR1 dans les cœurs infarcis. En fait, la signalisation du PKR1 est impliquée dans l’inflammation, l’activation des monocytes et la différenciation des macrophages. De plus, les souris PKR1-null montrent une absence d’inflammation en réponse à la stimulation de PK 2. Cependant, le nombre de cellules infiltrées dans la zone de cicatrisation n’est pas significativement différent entre des souris traitées par thérapie génétique transitoire avec PKR1 et les souris témoins, après un infarctus du myocarde plaidant contre un effet indirect de PKR1 grâce à la réponse inflammatoire. Un quatrième mécanisme pour PKR1 pour préserver la fonction myocardiale, par l'induction de la différenciation de cellules progénitrices reste à être étudié⁵¹.

1.2.1.5.4. La signalisation de la prokinéticine dans l’activation des cellules souches/progénitrices cardiaques

L’exposition systémique par les prokinéticines favorise la survie des cellules hématopoïétiques et améliore la mobilisation des cellules progénitrices. Récemment, Nebigil et al³⁶. ont montré que PK 2 induit une excroissance importante des explants épicardiaques de souris et des cellules progénitrices dérivées de l’épicarde (EPDC) quiescentes, la restauration de la pluri-potence épicardique et le déclenchement de la différenciation des cellules endothéliales et vasculaires du muscle lisse³⁶.

La co-culture des EPDC avec des cardiomyocytes surexprimant PKR1 augmente les niveaux de PK 2 en tant que facteur paracrine, favorisant la différentiation des EPDC, mimant le modèle de souris transgéniques PKR1 de Nebigil et al³⁶. Ces effets de PK 2 ont été supprimés dans les EPDC dérivées de cellules cardiaques de souris mutantes PKR1-null, démontrant ainsi l’implication de PKR1. La signalisation de PKR1 peut reprogrammer les EPDC adultes pour induire la néovascularisation. Ces études ont fourni un nouvel aperçu des stratégies thérapeutiques possibles visant à restaurer la pluripotence des EPDC pour favoriser la néovasculogenèse, par induction de la signalisation du complexe cardiomyocyte-PKR1³⁶.

Nous avons montré dans cette partie que les prokinéticines sont impliquées dans de nombreuses fonctions biologiques ainsi que dans certaines pathologies. Nous avons également pu montrer qu’elles sont impliqués dans les fonctions cardiaques, ce qui

58 concerne le sujet de notre étude. Les différentes implications des prokinéticines sont résumées dans le Tableau 4.

Tableau 4: Tableau résumant les différentes implications des prokinéticines dans diverses maladies humaines (copié de la référence 51)52.

1.2.1.6. L’expression des récepteurs de la prokinéticine dans les cellules