Les prokinéticines dans différents cancers

Les prokinéticines sont impliquées dans de nombreux cancers. Nous allons décrire dans cette partie différents cancers pour lesquels elles sont surexprimées.

Figure 21: Vue générale des différentes fonctions des prokinéticines et des différentes fonctions qui pourraient être impliquées dans le développement de cancer (copiée de la référence 38)38.

49 1.2.1.4.1. Dans le cancer colorectal

L’étude d’un panel de 113 cancers colorectaux réséqués montre que PK 1 est exprimée dans seulement 31 cas. Des études complémentaires sur des lignées cellulaires de cancer colorectal ont montrés que PK 1 était exprimée de manière significative mais pas dans les muqueuses humaines normales. L’implantation de lignées de cellules cancéreuses (SW620) dans des souris transfectées avec PK 1, a pour résultat une augmentation de la néo-vascularisation et des métastases du foie par rapport au témoin³⁸.

1.2.1.4.2. Dans le cancer de l’endomètre

L’expression des prokinéticines est corrélée avec l’angiogenèse dans l’endomètre et le placenta. Elles sont régulées par la progestérone au cours de la croissance de l’endomètre. PK 1 et ses récepteurs sont exprimés essentiellement par les cellules épithéliales et endothéliales. Ils ont une fonction paracrine dans le maintien de la fonction vasculaire normale de l'endomètre. Une étude récente a montré une faible implication de PK 1 dans le cancer de l’endomètre et en conclue qu’elle est peu susceptible d'être associée avec le développement du cancer de l'endomètre. PK 2 serait donc le ligand impliqué dans ce type de cancer³⁸.

1.2.1.4.3. Dans le carcinome hépathocellulaire

L’induction des gènes de PK 1 et PK 2 a été étudiée dans le foie normal, fibrotique et tumoral (nommé carcinome hépathocellulaire ou HCC). Leur expression a été comparée à l’expression du facteur de croissance vasculaire endothéliale VEGF (un marqueur de l’angiogenèse), au facteur de von Willebrand vWF (un marqueur des cellules endothéliales) et au cluster de différenciation CD68 (un marqueur monocyte-macrophage). Par ailleurs, les récepteurs PKR1 et PKR2 ont été évalués dans des populations de cellules hépatiques isolées. L’ARN messager de PK 2 (contrairement à PK 1) est exprimé dans tous les échantillons des types de cellules de foie normales examinés. Dans le cadre du développement d'une tumeur du foie, les auteurs rapportent que PK 2 corrèle uniquement avec le CD68 et montre une diminution significative de son expression lorsque la pathologie évolue vers un cancer. De plus, pour les cellules du foie isolées examinées, seules les cellules Kupffer (macrophages résidant dans le foie) expriment un niveau significatif de PK 2

50 et de ses récepteurs. Dans le foie normal, ils sont exprimés spécifiquement par les cellules Kupffer. L’expression de PK 2 diminue lorsque le foie évolue vers un cancer et n’est donc pas corrélée avec l’angiogenèse du carcinome hépathocellulaire ³⁸.

1.2.1.4.4. Dans l’angiogenèse des tumeurs dépendantes des cellules myéloïdes

Les cellules de la moelle épinière participent activement à l’angiogenèse des tumeurs, notamment par la libération de facteurs angiogéniques, les protéases, dans le micro-environnement. L’incorporation des cellules myéloïdes CD11+ GR1+, exprimant des niveaux élevés de PK 2, est activée chez des souris implantées avec des cellules tumorales. PK 2 est impliquée dans la migration de ce sous-ensemble de cellules myéloïdes pour des tumeurs en croissance. L’utilisation d’anticorps bloquant PK 2 réduit considérablement le nombre de tumeurs associées aux cellules CD11+ GR1+, et réduit la mass tumorale et la néo-vascularisation. Les cellules CD11+ GR1+ sont impliquées dans la thérapie réfractaire anti-VEGF, ainsi que dans le traitement des souris avec des anticorps bloquant PK 2 en synergie avec l'effet anti-cancer d'anticorps anti-VEGF. Cependant, le traitement anti-PK2 est efficace seulement dans les premiers stades de développement tumoral, suggérant que soit les neutrophiles ne sont pas impliqués dans les derniers stades de développement tumoral, soit qu’il y a des facteurs compensatoires³⁸.

1.2.1.4.5. Dans le neuroblastome

Le neuroblastome est une tumeur, qui survient chez l’enfant, causée par des cellules de la crête neurale mal différenciées. Sachant que PK 1 est un facteur clé contrôlant la croissance et la différentiation des cellules de la crête neurale entérique au cours du développement, Ngan et al³⁸. ont étudié une implication éventuelle d’une signalisation anormale de PK 1 dans la progression du neuroblastome. Ils ont montré que le niveau d’expression de la prokinéticine 1 est corrélé avec les différents stades du neuroblaste et les métastases. Les transcriptions du récepteur PKR2 ont été observées comme étant supérieures à des stades avancés du neuroblastome. Des études in vitro ont démontré que PK 1 contrôle la survie, la prolifération et la migration/invasion des cellules neuroblastes par l’activation de la voie de signalisation Akt.

51 De plus, Ngan et al. ont observé que la prolifération des cellules neuroblastes contrôlée par PK 1 requière la présence des deux récepteurs. Ces résultats démontrent que PK 1 semble jouer un rôle central dans la progression du neuroblaste³⁸.

1.2.1.4.6. Dans le carcinome ovarien

La prokinéticine 1 est fortement exprimée dans les ovaires au cours des cycles menstruels. Il est supposé qu’elle sert à la fois de facteur mitogène pour les cellules stéroïdogènes et de facteur pro-angiogénique pour les cellules endothéliales dérivées du corps jaune (signalisation exprimée spécifiquement par le récepteur PKR1). L’expression de la prokinéticine 1 n’est pas augmentée au cours des différents stades du cancer ovarien. Cependant, un rôle putatif de PK 1 dans l’angiogenèse, pendant les premiers stades du carcinome ovarien, a été suggéré en se basant sur le fait que PK 1 est exprimée dans les cellules stromales non tumorales et dans les lymphocytes T infiltrant les tumeurs³⁸.

1.2.1.4.7. Dans l’adénocarcinome pancréatique

Les mesures de l’ARN messager de PK 1 dans les tissus du pancréas ont montré que celle-ci sont plus abondantes dans l’adénocarcinome par rapport au tissu pancréatique normal. L’immunocoloration pour PK 1 a démontré un modèle dimorphique dans les tissus pancréatiques, où il apparait chez les hommes une localisation prédominante dans les cellules des îlots pancréatiques (partie du pancréas endocrinien qui produit et sécrète les hormones). Chez les femmes, la coloration a été détectée principalement vers la partie exocrine (partie composée de cellules qui produit et sécrète les enzymes digestives). Une expression positive est aussi observée dans les vaisseaux sanguins du pancréas³⁸.

1.2.1.4.8. Dans le cancer de la prostate

PK 1 est faiblement exprimée dans la prostate normale. Une augmentation considérable est observée au même rythme que l’évolution de la malignité. De plus, PK 2 et ces récepteurs sont exprimés dans les cultures de cellules épithéliales primaires malignes de la prostate. Ainsi ces résultats montrent une implication éventuelle des PKs dans le cancer de la prostate via la néo-angiogénèse³⁸.

52 1.2.1.4.9. Dans le cancer des testicules

Une étude de plusieurs cancers des testicules, incluant les cellules tumorales de Leydig, le seminome et dans les tumeurs des cellules germinales non séminomateuses, montre que PK 1 est exprimée spécifiquement dans les cellules tumorales de Leydig. Les récepteurs de la prokinéticine étant exprimés dans l’endothélium testiculaire, les auteurs de ces études ont conclu que PK 1 pourrait être impliquée au niveau physiologique et dans l'angiogenèse néoplasique du testicule³⁸.