Quels progrès depuis ?

Vers la fin de ma thèse, les différents travaux effectués sur l’interaction du FGF avec les HS semblaient enfin converger et fournir des éléments de réponse quant aux mécanismes d’actions sous-jacents, jusqu’à la publication de deux structures de complexes ternaires FGF/FGFR/héparine résolues par cristallographie aux rayons X [219-220]. Ces modèles

suggèrent tous deux une dimérisation du facteur de croissance et de son récepteur, indiquent la présence de contacts entre tous les partenaires (et donc une interaction FGFR/héparine) et présentent de grandes similitudes dans l’organisation du complexe FGF/FGFR/héparine. Cependant, ils diffèrent de manière drastique sur la façon dont les deux molécules de FGFs et de FGFRs s’assemblent pour former le complexe ternaire. Pellegrini et al. proposent un modèle d’interaction FGF/FGFR/héparine asymétrique de stœchiométrie 2:2:1 [221]. Dans ce modèle, les deux demi-complexes FGF/FGFR n’établissent pas d’interactions directes entre eux et l’héparine joue un rôle central et essentiel à leur association. A l’inverse, Schlessinger

et al. décrivent un modèle symétrique de stœchiométrie 2:2:2, dans lequel les dimères

FGF/FGFR s’assemblent via des interactions principalement de type protéine/protéine et où le polysaccharide stabilise le complexe en s’opposant aux répulsions électrostatiques [219]. Dans un contexte physiologique, le modèle asymétrique supporte la formation de complexes fonctionnels au niveau de régions internes des chaînes d’HS, mais repose sur la possibilité de voir deux demi-complexes FGF/FGFR venir s’aligner sur la face opposée d’un même motif saccharidique, phénomène qui pourrait être favorisé par l’induction de changements conformationnels localisés du polysaccharide [222]. Le modèle symétrique, lui, suggère la contribution de deux chaînes d’HS indépendantes pour la formation de ces complexes à la surface cellulaire. Ceci implique donc l’assemblage des complexes au niveau des extrémités non-réductrices des chaînes d’HS.

La résolution de ces structures mettait donc en lumière un niveau de complexité bien supérieur dans les voies de signalisation des FGFs et a donné une nouvelle impulsion à l’étude des HS dans ces mécanismes. Dix ans plus tard, la controverse entre ces deux modèles n’est toujours pas résolue. Il est cependant important de noter que ces deux structures furent réalisées à partir de molécules de FGF et de FGFR différentes : un complexe FGF-1/FGFR-2 dans le cas du modèle de Pellegrini, et un complexe FGF-2/FGFR-1 pour celui de Schlessinger, et que nos travaux ainsi que d’autres publiés depuis suggèrent des spécificités saccharidiques propres à un FGF ou à un complexe FGF/FGFR donné [187, 191-192, 223]. Par ailleurs, des études ont également suggéré que des oligosaccharides d’héparine courts (tétra- et hexasaccharides) pouvaient induire un certain degré de signalisation, bien qu’à des niveaux bien moindres que ceux observés avec des chaînes polysaccharidiques entières ou de longs oligosaccharides [224-225]. Une hypothèse assez pertinente serait donc l’existence de différents modes de signalisation via le FGF-2, induits par des complexes FGF/FGFR/HS présentant des architectures distinctes en fonction de la structure saccharidique engagée [225].

Cependant, malgré l’abondance de travaux et les incontestables progrès réalisés dans ce domaine, les mécanismes précis intervenant dans la promotion de la réponse au FGF par les HS demeurent encore aujourd’hui à élucider.

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GAG

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ET LES PROCESSUS INFLAMMATOIRES

Ma rencontre avec Hugues Lortat-Jacob remonte à 1997, lors d’une visite qu’il rendait à John Gallagher avec qui il avait collaboré dans le cadre de ses travaux sur l’interaction IFN/HS. Nous nous sommes ensuite revus en 1999, durant le congrès « Protéoglycanes » de Stockholm. A cette époque, j’arrivais à la fin de ma thèse et j’étais déterminé à poursuivre ma carrière dans le domaine des GAGs. Hugues, de son côté, s’était installé depuis peu à l’IBS et cherchait à développer son équipe sur cette thématique. C’est ainsi que je suis arrivé en tant que post-doctorant à l’IBS, en août 2000, pour travailler sur le rôle des HS au cours de l’infection par le VIH. J’entrais dès lors dans le domaine tout nouveau pour moi des relations hôtes/pathogènes.

La recherche à l’IBS, telle qu’elle s’organise aujourd’hui, s’articule autour de quatre grands axes : la division cellulaire, les limites du vivant, l’étude des protéines membranaires et l’Immunité et les interactions Hôte/pathogène (I2HP). C’est dans ce dernier axe que s’inscrivent les thématiques de recherche de l’équipe du LEM-GAG, dans laquelle je poursuis mes travaux, et qui vise à étudier le rôle des GAGs dans les processus inflammatoires et les interactions avec les pathogènes.

Une grande partie de mes recherches durant ces 10 dernières années a été consacrée à l’étude de l’interaction des HS avec la glycoprotéine d’enveloppe gp120 du VIH, sujet pour lequel j’ai obtenu une bourse post-doctorale de l’ANRS à mon arrivée à l’IBS en 2000, puis un poste de chargé de recherche au CNRS en 2002. C’est également sur ce projet que j’ai pu co-encadrer la thèse d’Elodie Crublet, de fin 2003 à début 2008. L’ensemble de ces travaux est détaillé dans le chapitre suivant, ainsi que ceux que j’ai réalisés sur l’adénovirus de type 3 et la chimiokine Rantes. D’autres études que j’ai effectuées durant cette période, notamment sur le facteur de transcription Zebra de l’EBV [226], la métalloprotéinase ADAM-12 [227] et les protéines C1q [228] et C1i [229] de l’immunité innée ne seront pas détaillées dans ce manuscrit.