PROFIL COGNITIF ET COMPORTEMENTAL

Sur le plan cognitif et en comparaison avec les souris SAMR1, les souris SAMP8 présentent une altération de l’acquisition des réponses passives d’évitement dès 2 mois (Miyamoto 1997). Ce défaut d’apprentissage s’aggrave avec l’âge et est associé à un défaut de rétention de l’information apprise (Miyamoto, Kiyota et al. 1992). Dans le test de la piscine de Morris (Morris Water Maze, MWM) qui permet d’évaluer la mémoire spatiale et l’apprentissage, les souris SAMP8 présentent également une altération de leur mémoire spatiale à partir de 4 à 6 mois, caractérisée par une augmentation de la latence dans cette tâche (Miyamoto, Kiyota et al. 1986; Miyamoto 1997; Markowska, Spangler et al. 1998; Hu, Liu et al. 2012). Dans des tâches d’apprentissage spatial par appétence, l’apprentissage ainsi que la mémoire de travail sont également déficitaires (Miyamoto 1997; Flood and Morley 1992). Le test de la piscine à 6 bras (Radial six-arm

Water Maze) détecte précocement un déficit de la mémoire spatiale et de travail dès 3

mois chez les souris SAMP8 (Chen, Wang et al. 2004). Enfin ces anomalies se confirment dans des tâches de reconnaissance d’objet dès l’âge de 6 mois (Lopez-Ramos, Jurado-Parras et al. 2012). Les tâches de conditionnement à la peur (Fear Conditioning) évaluent quant à elles la mémoire associative et l’apprentissage spatial, testant le lien entre mémoire, lieu et émotion. Les souris SAMP8 ne présentent pas de déficit de la mémoire associative, mais il existe des persévérations et un déficit d’apprentissage contextuel (Ohta, Akiguchi et al. 2001).

Il semblerait cependant que ces altérations mnésiques précoces décrites chez les souris SAMP8 soient à pondérer en raison d’une diminution de leur motivation (Flood and Morley 1992) et de l’attrait pour la nouveauté avec l’avancée en âge (Lopez-Ramos, Jurado-Parras et al. 2012). Les souris SAMP8 semblent ainsi présenter un syndrome néophobique, évoquant la néophobie gustative décrite chez des rats âgés (Collier, Greene et al. 2004).

Sur le plan comportemental, les souris SAMP8 présentent une diminution de l’anxiété dans le test du labyrinthe en croix surélevé (Elavated Plus Maze, EPM). En EPM, les souris SAMP8 passent plus de temps dans les bras ouverts dès l’âge de 4 mois

(Miyamoto, Kiyota et al. 1992). Ce profil anxiolytique est également observé chez les souris SAMR1, mais à partir de 20 mois (Miyamoto, Kiyota et al. 1992).

Enfin il est noté une augmentation de l’activité motrice spontanée dès 4 mois mais qui s’atténue à 12 mois chez les souris SAMP8. Cette hyperactivité diurne s’accompagne d’une augmentation de la boisson le jour, et d’une baisse la nuit, signe d’un trouble du rythme circadien (Miyamoto 1997; Takeda 2009).

Outre ce vieillissement cérébral précoce, les souris SAMP8 présentent également une presbyacousie dès l’âge de 6 mois (Menardo, Tang et al. 2012).

Notons qu’il existe une différence entre souris SAMP8 mâles et femelles. Les femelles présentent un défaut d’apprentissage supérieur à celui des mâles à partir de 5 mois, ainsi qu’une altération plus sévère de la rétention des informations apprises (Tomobe and Nomura 2009). L’ovariectomie n’influence pas cette différence de phénotype (Flood, Farr et al. 1995). 2.3.3. PROFIL NEURO-PATHOLOGIQUE

Sur le plan neuro-pathologique, Takeda décrit trois grands types de modifications (Takeda 2009) :

Les modifications du groupe A concernent des anomalies physiologiques liées à l’âge. On y classe : i) la présence d’inclusions intra-neuronales thalamiques, ii) la baisse de densité des épines dendritiques des cellules pyramidales de la région CA1 hippocampique (Sugiyama, Akiyama et al. 1987 ; del Valle, Bayod et al. 2012), iii) des dystrophies axonales sphénoïdales au sein du noyau cunéiforme dorsal, iv) une astrogliose (Nomura and Okuma 1999), ou encore v) une letopigmentose. Ces anomalies sont anormalement précoces chez les souris SAMP8.

Les modifications du groupe B ne sont pas des anomalies identitaires, mais sont comparables à celles observées dans la maladie d’Alzheimer. Il s’agit des dépôts β-amyloïdes dans le cortex, l’hippocampe, le cervelet et les noyaux des nerfs crâniens

(Morley, Kumar et al. 2000; Del Valle, Duran-Vilaregut et al. 2010; Butterfield and Poon 2005). Notons également une hyperphosphorylation de la protéine Tau sur sa Serine396, sa Sérine404, et sa Thréonine231 dans le cortex, l’hippocampe et le striatum (Canudas, Gutierrez-Cuesta et al. 2005). Il n’est par contre pas retrouvé de plaques séniles (Takeda 2009). Dans la maladie d’Alzheimer, la densité de plaques amyloïdes selon les régions corticales ou sous corticales étudiées sont peu corrélées à la sévérité des troubles neuro-dégénératifs (Samuel, Terry et al. 1994). Dans les études post-mortem, c’est la perte de neurones dans la région CA1 de hippocampe qui est la plus distinctive (West, Coleman et al. 1994). Chez les souris SAMP8, on retrouve cette même perte neuronale précoce dans les régions CA1, CA3 et le gyrus denté hippocampiques, corrélant avec les déficits mnésiques à 8 mois (Li, Cheng et al. 2013). De la même manière, la densité synaptique est prédictive des troubles cognitifs observés dans la maladie d’Alzheimer (Samuel, Terry et al. 1994). Cette densité synaptique est diminuée chez les souris SAMP8 (Tomobe and Nomura 2009).

Les modifications du groupe C sont spécifiques aux souris SAMP8. On y trouve une dégénérescence spongiforme (Yagi, Irino et al. 1989) et des vacuolisations intra-neuronales (Yagi, Akiguchi et al. 1998).

Enfin il existe une myriade d’autres anomalies telles que : i) une prolifération et l’activation de la microglie (Amano, Nakanishi et al. 1995), ii) une réaction inflammatoire chronique (Kawamata, Akiguchi et al. 1998), iii) une dégénérescence cérébelleuse, iv) une atteinte précoce des neurones dopaminergiques de la substance noire et noradrénergique du locus coeruleus (Karasawa, Nagatsu et al. 1997), ou encore v) une dégénérecence oligodendrocytaire à l’origine d’une démyélinisation entre 2 et 5 mois suivie d’une remyélinisation aberrante à partie de 8 mois (Kawamata, Akiguchi et al. 1998), (Tanaka, Okuma et al. 2005). Il est également noté une atteinte de la barrière hémato-encéphalique (BHE) dès 6 mois (Del Valle, Duran-Vilaregut et al. 2009), comme le suggère l’augmentation de l’extravasation des immunoglobulines au travers de la BHE dans l’hippocampe des souris SAMP8 (Pelegri, Canudas et al. 2007). Les vaisseaux cérébraux sont endommagés précocement, comme le montrent des lésions évocatrices d’angiopathie amyloïde (del Valle, Duran-Vilaregut et al. 2011) ou des plaques athéromateuses (Fenton, Huang et al. 2004), et la microcirculation cérébrale s’en trouve altérée (Ueno, Sakamoto et al. 2001).