CONCLUSION GÉNÉRALE
Les VGLUTs constituent un système complexe, intervenant dans des processus normaux et pathologiques très variés.
De par sa présence dans des neurones théoriquement non-glutamatergiques, VGLUT3 est un VGLUT pléomorphe et atypique. Sa découverte a permis de mettre en évidence des fonctions insoupçonnées du glutamate comme la synergie vésiculaire. Sa possible implication dans un processus autophagique pourrait lui conférer la capacité d’intervenir dans le vieillissement prématuré des cellules ciliées internes entrainant la surdité DFNA25. L’autophagie est impliquée dans divers processus de développement (Berry and Baehrecke 2007; Kwon, Cho et al. 2010; Denton, Nicolson et al. 2012). En facilitant la transmission sérotoninergique dans le raphé, VGLUT3 influence le phénotype anxieux mais également le développement respiratoire et l’adaptation au stress hypoxique néonatal. L’étude de l’ontogenèse révèle que l’apparition des VGLUTs est synchrone à la synaptogenèse chez les mammifères (Tabb and Ueda 1991). Or cette dernière est également essentielle dans la maturation du système respiratoire néonatal. On peut donc se poser la question d’une éventuelle intervention de VGLUT3 dans l’autophagie néonatale.
L’autophagie est un mécanisme très conservé au cours de l’évolution (Chen and Yu 2013). Elle est décrite aussi bien dans des organismes procaryotes qu’eucaryotes, et constitue une fonction cellulaire phylogénétiquement très ancienne. Les VGLUTs sont pour leur part d’apparition plus récente. En 2010, un nouveau VGLUT a été identifié chez la lamproie (lVGLUT) distinct des trois autres VGLUTs des mammifères. La différenciation de ce lVGLUT des VGLUT1-3 a en effet eu lieu avant la fixation phylogénétique entre les cyclostomes et les gnathostomes, faisant des VGLUTs une caractéristique ancestrale des vertébrés (Villar-Cervino, Rocancourt et al. 2010). L’analyse de l’arbre phylogénétique des VGLUTs laisse envisager une apparition antérieure à la différenciation entre invertébrés et vertébrés des VGLUTs actuellement identifiés. Chez les invertébrés, il n’est pas retrouvé d’isoformes tels que les 3 VGLUTs mais un VGLUT chaque fois spécifique à une espèce donnée. Au sein des vertébrés, VGLUT3 se différencie pour sa part plus précocement que VGLUT2 et VGLUT1. Il est intéressant de noter que le motif touché par la mutation décrite dans la surdité DFNA25 (KWAPPLER) est parfaitement conservé chez les vertébrés. On le retrouve en partie chez les invertébrés, devenant YWAPPLMER chez Caenorhabditis (nématode),
FWAPPLMER chez la drosophile et HWAPPLER chez la lymnée (gastéropode d’eau douce) (Villar-Cervino, Rocancourt et al. 2010).
Cette possible fonction autophagique « fossile » de VGLUT3 pourrait-elle s’expliquer par son caractère plus ancestral que les autres VGLUTs ? La réponse à cette question est sans doute négative étant donne que le motif KWAPPLER est conservé par les trois VGLUTs. Pourrait-on également trouver cette fonction parmi les VGLUTs des invertébrés, le motif étant très proche et l’alanine conservée dans cette branche phylogénétique? Il est à présent bien prouvé que les VGLUTs interviennent dans le développement embryonnaire de tous les organismes les exprimant, et plus particulièrement au sein de leur système nerveux central. Pourraient-ils intervenir bien au delà de la régulation de la transmission glutamatergique ? Et notamment en participant directement ou indirectement aux processus de survie et de mort cellulaire en jeu lors du développement embryonnaire et néonatal ?
Les VGLUTs et plus particulièrement VGLUT3 semblent être des senseurs de l’adaptabilité, tant au cours du développement précoce que du vieillissement, participant ainsi à la capacité de l’organisme de s’adapter à des conditions extrêmes.
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