Processus de réparation épithéliale et facteurs mis en jeu

mis en jeu

La réparation de l’épithélium alvéolaire après lésion s’effectue en plusieurs étapes : une

phase inflammatoire et migratoire, une phase de prolifération des PII, et une phase de

différenciation des PII en PI [Figure 5].

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1.2.3.1. La phase inflammatoire et migratoire

Les analyses histologiques de poumons lésés montrent une accumulation précoce de

neutrophiles. En effet, la membrane basale endommagée facilite l’entrée du liquide

plasmatique dans l’alvéole. Cet exsudat est composé de protéines plasmatiques, de plaquettes

et de cellules inflammatoires, sécrétant des facteurs pro-inflammatoires. D’autres cellules

comme les PII ou les fibroblastes participent localement à la production de cytokines

pro-inflammatoires. Ainsi, les PII participent au recrutement de cellules inflammatoires, via la

sécrétion d’IL-1, Il-6, IL-8, MCP-1, de leucotriènes (Crestani 1994).

La membrane basale dénudée se recouvre d’une matrice extracellulaire provisoire

composée de fibrinogène, de fibronectine, de laminine, de collagène ainsi que de protéines

plasmatiques (McGowan 1992), synthétisée par les fibroblastes sous-jacents, les cellules

endothéliales ainsi que par les pneumocytes de type II (Dunsmore 1996).

Afin que les pneumocytes de type II migrent aux endroits où la lame basale est dénudée,

ces cellules épithéliales vont sécréter des métalloprotéases (MMP), enzymes dégradant la

matrice extracellulaire, dont les MMP1, 8 et 13 faisant partie de la classe des collagénases

(appelées également gélatinases) (Planus 1999). La dégradation des fibres de collagène

diminuerait l’adhésion cellulaire et la rigidité membranaire, facilitant ainsi la migration des

pneumocytes de type II sur les fibres de fibronectine et de fibrinogène (Kim 1996, Kim 1997).

La composition de la matrice extracellulaire est finement régulée, du fait de la sécrétion

d’inhibiteur des MMP, comme TIMP-2, dans le même temps par les PII (D’Ortho 1997).

D’autres facteurs chimiotactiques libérés par les pneumocytes permettent le recrutement de

fibroblastes. Ces cellules vont secréter des médiateurs solubles parmi lesquels le TGF- , l’IL

-13 ou le PDGF, qui vont induire une modification phénotypique des fibroblastes locaux en

myofibroblastes, de manière transitoire. Les myofibroblastes contribuent à la réparation

épithéliale, via la contraction du tissu lésé par la synthèse de composants matriciels

(collagène, fibronectine), permettant de reformer la charpente nécessaire à la réparation

épithéliale (Hinz 2007).

1.2.3.2. Phase de prolifération

La réparation de l’épithélium alvéolaire lésé requiert également une phase de prolifération

des PII, considérés comme les progéniteurs des PI.

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Lorsque l’épithélium est intègre, jointif, les jonctions serrées et les jonctions adhérentes

entre les cellules épithéliales alvéolaires inhibent la prolifération des PII (pour revue

Gumbiner 2014, pour revue McClatchey 2012). Cependant, à la suite de la perte de PI (par

nécrose ou apoptose), l’inhibition de contact est perdue et les PII peuvent alors proliférer.

Cette prolifération est sous la dépendance de facteurs de croissance mitogéniques, en

particulier le Keratinocyte growth factor (KGF ou FGF-7Ψ et l’Hepatocyte growth factor

(HGFΨ sécrétés par les fibroblastes. Ces facteurs de croissance épithéliaux se lient à l’héparine

et aux glycosaminoglycanes de la MEC, et vont stimuler la prolifération, la migration et

l’adhérence des PII (Panos 1993, Ulich 1994, Desai 2007, Galiacy 2003, Koval 2010).

La prolifération des fibroblastes est, quant à elle, régulée en condition physiologique par

les PII. En condition physiologique, les fibroblastes sous-jacents ne sécrètent que de faibles

quantités de prostaglandine E2 (PGE2), un lipide dérivant de phospholipides membranaires.

Sous l’effet de l’IL-1α sécrété par les PII, la production de PGE2 par les fibroblastes est

augmentée (Pan 2001a, Portnoy 2006). De façon intéressante, les PII hyperplasiques

produisent de grandes quantités de PGE2.

La PGE2 inhibe la prolifération des fibroblastes (Fine 1987, Pan 2001a, Lama 2002),

ralentit leur vitesse de migration (Kohyama 2001), et réduit leur production de collagène

(Fine 1989). De plus, la PGE2, induite par le TGF- , inhibe la différenciation des fibroblastes

en myofibroblastes (McAnulty 1995, Epa 2015).

Ainsi, un dialogue entre les PII et les fibroblastes sous-jacents est nécessaire afin de

réguler la prolifération de ces deux populations cellulaires.

1.2.3.3. Phase de de différenciation et restauration de l’intégrité de

l’épithélium

A l’étape de prolifération succède une phase de différenciation des PII en PI. Les cellules

cuboïdales perdent leurs inclusions lamellaires, s’aplatissent pour s’allonger sur la membrane

basale, et acquièrent le phénotype caractéristique des PI.

La MEC joue un rôle important dans la différenciation des PII. Les contacts avec les

cellules et les fibres environnantes modifient la morphologie, le métabolisme lipidique, et

l’activité sécrétrice des PII (pour revue Rannels 1989).

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Durant la phase de différenciation, contrairement à la phase proliférative, le TGF- est

sécrété par les PII et contribue à leur trans-différenciation en PI in vitro (Bhaskaran 2007). Par

ailleurs, il est important de noter que le TGF- est également un inducteur de la transition

épithélio-mésenchymateuse (TEM) dans les cellules épithéliales (Kasai 2005) et une

mauvaise régulation de sa sécrétion pourrait ainsi s’avérer problématique (ci-dessous).

Le TGF- s’oppose à l’effet du KGF, qui préserve le phénotype des PII et induit in vitro la

transdifférenciation des PI en PII (Borok 1998, Shannon 2001, Qiao 2008).

D’autres facteurs de croissances et des interleukines jouent d’autres rôles dans la réparation

de l’épithélium, par leur activité mitogénique, leur rôle activateur ou modulateur dans

l’adhérence et la migration des cellules (pour revue Crosby 2010, Stern 2003).

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Fig 5. Processus impliqués dans la réparation des alvéoles pulmonaires après lésion. (1)

Suite à une lésion, les macrophages sont activés. (2) des cellules souches mésenchymateuses

sont recrutées au site lésionnel. (3) Des facteurs solubles sécrétés par les cellules

immunitaires et non immunitaires induisent l’étalement et la migration des PII et des

fibroblastes, pour (4) refermer la lésion. (5) Le TGF- induit l’EMT des cellules épithéliales

en myofibroblastes, permettant la formation d’une MEC provisoire. (6) prolifération des PII,

disparition des macrophages activés. (7) différenciation des PII en PI (Crosby 2010).

Une dérégulation du dialogue entre les différents types cellulaires intervenants dans la

réparation de l’épithélium alvéolaire peut se produire, notamment à la suite de lésions

alvéolaires chroniques, et entrainer ainsi des situations pathologiques telles que la fibrose

pulmonaire.

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1.3. Exemples d’évolutions pathologiques des lésions de

l’épithélium alvéolaire