Histologie et physiopathologie

La figure 7 montre des coupes histologiques de poumons d’une personne saine et d’un

patient atteint de FPI, où l’on note le remodelage de l’architecture du parenchyme pulmonaire,

une densification des zones alvéolaires avec une accumulation de collagène produit par les

fibroblastes. La fibrose se développe dans les régions distales des poumons, en particulier

sous-pleurales. Chez des patients atteints de FPI, on retrouve une alternance de zones

pulmonaires saines avec des zones de fibrose.

Fig 7. Coupe histologique de poumon. Sujet contrôle (à gauche) et patient atteint de FPI

(à droite). Marquage éosine/hématoxiline (aimablement fournie par le Dr Marianne

Kambouchner, Service d’Anatomopathologie, Hôpital Avicenne, Bobigny)

La pathogénie de la FPI reste mal connue à ce jour. Une première hypothèse reposait sur

une inflammation chronique du poumon précédant la fibrose, comme dans d’autres

pneumopathies interstitielles diffuses. Cependant, plusieurs observations nuancent

l’importance de l’inflammation dans le déclenchement de la maladie. Une légère

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inflammation est présente chez les patients atteints de FPI, mais de manière constante tout au

long de l’évolution de la maladie. Certains modèles animaux développent des fibroses, sans

qu’une réponse inflammatoire soit présente. Par ailleurs, la FPI ne répond pas aux traitements

anti-inflammatoires (pour revue Selman 2002).

L’hypothèse actuelle repose sur une réparation anormale de l’épithélium, en réponse à de

multiples micro-agressions répétées au niveau alvéolaire.

1.3.1.2.1. Le défaut de réparation de l’épithélium respiratoire

Au cours de la FPI, l’intégrité de l’épithélium alvéolaire est compromise [Figure 8]. Les

alvéoles subissent une perte importante de pneumocytes de type I.

De plus, la capacité de transdifférenciation des PII en PI est altérée, du fait d’un

environnement non propice à une réparation efficace (composition altérée de la matrice

extra-cellulaire, défaut en facteurs de croissance) (pour revue Kuhn 1991).

La perte de PI contribuerait au développement de la fibrose, dans le sens où ces cellules

sécrètent un facteur anti-fibrosant, la calvéoline 1 (Wang 2006). De plus, les PI présentent à

leur surface le récepteur RAGE (Receptor for Advanced Glycation End Products) impliqué

dans leur adhésion à la membrane basale. La perte de ce récepteur observée chez les patients

atteints de FPI suggère son implication dans le défaut de réparation de l’épithélium alvéolaire,

et dans le développement de la fibrose (Englert 2008).

Une perte de cellules épithéliales, par apoptose ou nécrose, est observée au niveau des foci

fibroblastiques (Uhal 1998). A ces endroits, de nombreux fibroblastes, fibroblastes-like et

myofibroblastes s’accumulent. Le profil de sécrétion des fibroblastes est altéré. Ces cellules

présentent un défaut de sécrétion de KGF, d’HGF et de PGEβ, respectivement nécessaires à la

prolifération des PII, et à leur propre régulation (Marchand-Adam 2003, Marchand-Adam

2005).

Le profil de sécrétion des PII hyperplasiques est également modifié. Ces cellules

épithéliales vont sécréter des facteurs pro-fibrosants, comme le TGF- , le TNF-α (Kapanci

1995), le PDGF (Antoniades 1990), le CTGF, facteur induit en réponse au TGF- (Xu 2003,

Pan 2001b). La sécrétion par les PII de facteurs pro-coagulants comme le PAI-1 et PAI-2

(Plasminogen Activator Inhibitor), molécules anti-fibrinolytiques, facilite l’accumulation de

fibrine dans les alvéoles (pour revue Selman 2002).

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La mort massive des cellules épithéliales alvéolaires, la perte de l’intégrité épithéliale et un

retard dans la réparation provoquent la migration, la prolifération, l’activation et la

différenciation des fibroblastes en myofibroblastes, induisant une accumulation de ces cellules

au niveau alvéolaire (Adamson 1990, pour revue Scotton 2007Ψ. L’origine des fibroblastes et

myofibroblastes dans la FPI repose sur trois hypothèses : l’hypothèse classique propose que

les fibroblastes résidant dans le poumon prolifèrent et se transforment en myofibroblastes

sous l’effet de divers facteurs profibrosants. Une autre hypothèse suggère que les

myofibroblastes résulteraient du recrutement et de la transformation de fibrocytes circulants

issus de la moelle osseuse, attirés vers les zones lésées en réponse à des chimiokines

(Andersson-Sjoland 2008, pour revue Bonniaud 2005a). Les CEA pourraient intervenir dans

ce recrutement de fibrocytes. En effet, les CEA de patients de FPI expriment fortement la

chimiokine CXCL-12 (aussi appelé Stromal-Derived Factor-1 (SDF-1), conduisant au

recrutement des fibrocytes (Phillips 2004, Andersson-Sjöland 2008). Une hypothèse plus

récente est que les cellules épithéliales des voies aériennes, dont les pneumocytes, pourraient

subir une TEM, et acquérir un phénotype myofibroblastique (Willis 2005).

L’accumulation dérégulée de fibroblastes et de myofibroblastes, ainsi que la perte

excessive des PII, conduisent à la fibrose progressive du poumon, altérant de manière

irréversible l’efficacité des échanges gazeux.

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Fig 8. Schéma de la pathogénie de la fibrogénèse pulmonaire idiopathique.

Abréviations: MEC matrice extra-cellulaire, PDGF platelet derived growth factor, TGF

transforming growth factor, CXCL12 chemokine récepteur (CXC motif)-12, Shh Sonic

hedghog, TEM transition épithélio-mésenchymateuse. CEA cellule épithéliale alvéolaire,

RAGE receptor of advanced glycation end product (King 2011).

1.3.1.2.2. Une inflammation délétère

Bien que le défaut de réparation de l’épithélium alvéolaire soit admis comme étant le

facteur déclenchant dans l’apparition de la FPI, une inflammation est présente lors des phases

d’exacerbation aiguës qui peuvent émailler l’évolution de la maladie. En effet, lors de ces

périodes de détérioration rapide de la fonction respiratoire, on retrouve chez les patients des

taux plus élevés de neutrophiles et de cytokines pro-inflammatoires dans le lavage

broncho-alvéolaire (LBAΨ, par rapport aux LBA recueillis avant la phase d’exacerbation aiguë (Schupp

2015).

Les neutrophiles et macrophages recrutés aux sites lésionnels sont des sources de facteurs

pro-TEM tels que le TGF- , IL-1 , et le TNF-α (Fichtner-Feigl 2006, Kolb 2001, Bates

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2003), connus pour induire la sécrétion de collagène par les fibroblastes (pour revue Chapman

2011).

1.3.1.2.3. Evolution de la maladie

L’évolution de la FPI au cours du temps est différente d’un patient à un autre [Figure 9].

La pathologie peut évoluer de manière très rapide, avec des symptômes visibles quelques

mois seulement après le déclenchement de la maladie, et une dégradation rapide de l’état de

santé du patient [Figure 9. A]. Les gros fumeurs sont le plus souvent retrouvés dans cette

catégorie (pour revue Ley 2011). Des actes médicaux peuvent constituer des facteurs

d’exacerbations aiguë, tels que des opérations chirurgicales thoraciques, des lavages

broncho-alvéolaires, la ventilation mécanique (pour revue Ryerson 2015).

Chez d’autres patients le déclin est lent et continu, avec une diminution progressive de la

fonction pulmonaire [Figure 9. C et D]. Une étude réalisée sur 47 patients pendant 9 ans

montre que 19% de ces patients présentaient ce type d’évolution (Fernandez Pérez 2010).

L’évolution de la maladie peut enfin se faire par l’alternance de phases de relative stabilité,

avec des épisodes d’exacerbations aiguës, caractérisés par une détérioration rapide de la

fonction respiratoire en quelques jours ou semaines [Figure 9. B].

Fig 9. Schéma représentant les différentes évolutions de la FPI au cours du temps. (A)

déclin rapide et continu. (B) déclin mixte, entre périodes de stabilité, et périodes de déclin

rapide (représenté par une étoile). (C, D) déclin progressif mais lent. (Ley 2011).

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