Processing Bodies

1.3.1. Découvertes / généralités

La découverte des Processing bodies (PB) est incontestablement liée à l’étude de la dégradation des ARNm [80]. Ainsi en 1997 l’équipe du Dr. Heyer se penche sur l’étude de

l’homologue murin de XRN1p (mXRN1p), une enzyme impliquée dans la dégradation/taux de renouvellement des ARNm. Les chercheurs constatent alors que la protéine est principalement observée dans des structures cytoplasmiques (570 ± 113 nm) rondes ne contenant ni tubuline, ni actine, ni vimentine, même si elles sont en association avec le réseau de tubuline. C’est la première observation des PB chez les mammifères [81]. Par la suite deux équipes ont montré la localisation d’autres protéines impliquées dans la dégradation des ARNm, Lsm1-7, Dcp1/2, dans ces « foci » cytoplasmiques contenant XRN1 [82, 83]. En 2003, les Dr. Seth et Parker démontrent que ces « foci » cytoplasmiques sont effectivement un lieu de dégradation de ARNm et ils les nomment « Processing Bodies » (PB) [84-86].

Bien que les PB contiennent toute la machinerie de dégradation des ARNm, certaines des protéines recrutées sont aussi impliquées dans la répression de la traduction [86, 87]. En effet, les PB sont en charge de recruter les ARNm hautement transcrits afin d’en limiter la traduction et d’augmenter la viabilité cellulaire [88]. Dernièrement, les PB sont impliqués dans la répression de la traduction et dégradation des ARNm via les microARN [80, 86]. Cette voie est différente de celle présentée précédemment, elle se situe en aval du clivage des ARNm double brin par Dicer pour former des microARN. Par la suite les microARN seront recrutés au niveau du complexe RISC (RNA-Induced Silencing Complex), via les protéines Argonaute2 et GW182 et pourront interagir avec leur ARN cible. La déplétion de GW182 ou d’Argonaute2 bloque la formation des PB et prévient l’inhibition de la traduction [89-91]. Actuellement, les « foci » contenant GW182 peuvent être retrouvés dans la littérature sous le nom de « GW bodies ». Bien que les PB et les « GW bodies » aient été découverts à une période similaire au début des années 2000 [80, 92], elles sont souvent référencées comme étant une seule et même structure [93].

1.3.2. Formation / inhibition

Les PB sont des structures présentes en condition physiologique, bien qu’ils puissent aussi être induits par l’exposition à certains stress [33, 84]. Comme suggéré dans la littérature, la formation de ces structures est, elle aussi, hautement dépendante de la présence d’ARNm [33, 86, 94]. D’une part, l’inhibition de l’étape de décoiffage de l’ARNm (diminution de l’expression de Dcp1), aboutit à l’accumulation d’ARNm, induisant une augmentation de l’abondance et de la taille de PB [84]. D’autre part, les traitements à l’émétine (ou au cycloheximide), bloquant les ARNm dans les structures ribosomiques, empêchent la formation ou induisent un désassemblage des PB [33, 94, 95].

En revanche, bien que les PB partagent certaines caractéristiques avec les GS pour leur induction/maintien, il est à noter que leur formation est, elle, indépendante de la phosphorylation de eIF2α [33]. De plus, l’exposition à un stress thermique ou au Clitrimazol induit uniquement la formation de GS, tandis que l’Arsénite de Sodium induit les deux structures, [33]. De plus les PB ne contiennent pas les facteurs d’initiation de la traduction classiques contenus dans les GS à l’exception de eIF4E [33, 94].

1.3.3. La dégradation des ARNm dans les PB

Lorsque les ARNm sont recrutés au niveau des PB, ils peuvent soit, entrer dans le processus de dégradation, soit être réprimés et stockés dans ces inclusions pour une traduction ultérieure [80, 86]. En effet, le recrutement des ARNm au niveau des PB n’entraine pas nécessairement la dégradation de ces derniers [84]. La dégradation de ARNm ne serait le fait que des « gros » PB [86, 96].

Les ARNm présents dans le cytoplasme sont protégés de la dégradation en 3’ par la queue poly A et en 5’ par la coiffe. La dégradation commence par la perte de la queue poly A induite par le complexe CCR4-NOT. Le complexe Lsm est présent à cette étape en tant que cofacteur de déadénylation. En effet l’étape déadénylation est souvent limitante. Cette étape est indispensable au recrutement des ARNm dans les PB. Très souvent la perte de la queue polyadénylée est suive par l’action du complexe DCP1/DCP2 qui s’occupe du retrait de la coiffe. Ensuite l’exonucléase XRN1 peut commencer à dégrader les ARN [80, 97, 98].

1.3.4. Interaction entre les PB et les GS

Comme mentionné dans une section précédente, les GS et les PB partagent certains des composants protéiques comme eIF4G et TIA-1 dans certaines conditions [21, 33, 99, 100]. Néanmoins ces deux structures recrutent toutes les deux des ARNm.

Figure 4. Les GS et les PB sont des site de triage de l’ARN. Inspirée de Li,

et al (fig. 1) [62]

L’exposition au stress cellulaire peut provoquer une réponse au stress empêchant la formation du complexe d’initiation de la traduction et induisant la formation de GS. Les GS sont des complexes cytoplasmiques contenant des protéines liant l’ARNm, des ARNm, les petites sous- unités ribosomales et des facteurs d’initiation de la traduction. A la fin de la réponse au stress les GS se désassemblent et la traduction reprend. Les ARNm non-traduits peuvent aussi être dirigés vers les PB, des granules contenant des ARNm et des protéines, qui sont des sites de stockage et de dégradation des ARNm non traduits. Les GS et les PB sont régulés de manières différente et se forment indépendamment les uns des autres, mais les deux structures interagissent.

Actuellement, plusieurs études rapportent l’interaction entre ces deux structures en condition de stress, communément appelée « amarrage » (docking). Ce contact entre les GS et les PB leur permettraient d’échanger des ARNm et des protéines [33, 86]. Actuellement deux grandes hypothèses s’affrontent quant à la direction de cet échange. L’équipe du Dr. Anderson défend l’hypothèse selon laquelle les ARNm seraient premièrement dirigés vers les GS en condition de stress. Par la suite, les GS constituerait un lieu de triage qui redirigerait les ARNm soit vers les PB pour être dégradés, soit vers un retour à la traduction [33]. D’un autre coté l’équipe de Dr. Parker, travaillant sur la levure, assure que les ARNm pourraient d’abord être recrutés au niveau des PB avant d’être échangés vers les GS ou vers une réinitiation de la traduction [86, 101]. Actuellement, la (co)existence de ces deux modèles est admise dans différentes revues de littérature (figure 4) [70, 102-104].