Lien avec la Démence Fronto-Temporale

2.6.1. Des cas communs Sclérose Latérale Amyotrophique et Démence Fronto- Temporale

La SLA n’est pas une maladie neurodégénérative exclusive. En effet une proportion des patients va aussi développer les symptômes de Démence Fronto-Temporale (DFT). Les mécanismes de convergence des deux pathologies affectant des catégories différentes de neurones ne sont pas encore élucidés à ce jour. Les patients peuvent présenter dans un premier temps les symptômes de SLA puis de DFT ; ou de DFT puis de SLA ; ou encore les deux simultanément. Les deux maladies peuvent être reliées à des mutations affectant la même protéine. Les symptômes de la DFT représentent principalement des modifications majeures du comportement (baisse des comportements affectifs, indifférence à l’environnement…). Comme dans la SLA, l’âge de la manifestation de la pathologie se situe entre 45 et 60 ans, et l’espérance de vie des patients oscille entre 2 et 15 ans après le diagnostic. De plus, comme la SLA, la DFT touche indifféremment les hommes et les femmes [136].

2.6.2. Les inclusions pathologiques

Lors d’analyses de tissus post-mortem de patients SLA ou DFT, des inclusions neuronales et gliales ont été retrouvées [137]. Le rôle de ces inclusions dans les pathologies n’est pas clairement défini actuellement. Deux écoles s’affrontent, d’une part, ces inclusions sont considérées comme néfastes car elles pourraient séquestrer des protéines importantes pour le métabolisme cellulaire et ainsi véhiculer directement la toxicité. D’autre part, comme les mutations pathologiques peuvent entrainer une mauvaise conformation protéique, ces inclusions pourraient séquestrer ces protéines mal conformées qui interfèreraient dans le

métabolisme cellulaire et provoqueraient une toxicité. Dans ce cas de figure, les inclusions seraient bénéfiques. La question reste encore très ouverte. De plus, ces inclusions pourraient en plus être complètement inerte et ne pas avoir de lien direct avec la pathologie. Qu’il s’agisse de la SLA ou de la DFT, les inclusions sont présentes dans les tissus nerveux. La composition de ces inclusions varie en fonction de la pathologie (figure 6) [138].

2.6.3. Les causes de la pathologie

Les causes exactes du déclenchement de ces pathologies ne sont pas encore clairement définies. Certaines causes génétiques peuvent être partagées par les deux maladies, alors que d’autres vont avoir une plus forte incidence dans la SLA ou la DFT. Comme nous l’avons Figure 6: Lien clinique et génétique entre la SLA et la DFT. Inspiré de Ling, et al. 2011 [112].

(A) La SLA et la DFT sont deux maladies neurodégénératives qui peuvent affecter les mêmes patients (SLA en rouge et DFT en bleu foncé). Les causes majeures génétiques pour les deux pathologies sont représentées en accord avec le ratio de mutations connues causant la SLA et/ou la DFT. (B) Représentation des protéines majeures présentes dans les inclusions pathologiques. Chez les patients atteints de SLA et de DFT, les inclusion de TDP-43 et FUS reflètent les chevauchement entre les deux pathologies.

évoqué précédemment, 10 % des cas de SLA sont reliés à un historique familial. Cependant, les gènes impliqués contrôlent des processus biologiques divers et variés et présentent des caractéristiques structurales assez différentes. Actuellement, les gènes/protéines qui concentrent le plus l’attention de la communauté scientifique sont au nombre de quatre : SOD1, C9orf72, TDP-43, et FUS. Dans cette étude nous nous sommes focalisé sur TDP-43 et FUS. Ces deux protéines ayant des similarités de structure et de fonction, il est possible qu’elles partagent leurs mécanismes de toxicité.

2.6.3.1. TDP-43 ; généralités

TDP-43 a initialement été décrite en 1995 comme liant la séquence régulatrice TAR (Trans-Activating Response) du VIH, d’où son nom TAR DNA binding protein 43 [139]. Toutefois, TDP-43 a été reliée à la pathologie de la SLA avant que des mutations affectant la protéine n’aient été découvertes. En effet, les inclusions ubiquitinylées caractéristiques des pathologies étaient connues comme étant en partie positives pour Tau (protéine majeur des inclusions dans la maladie d’Alzheimer). Afin de connaître la composition de ces inclusions, en 2006, les chercheurs ont micro-disséqué les inclusions pathologiques avant de les soumettre à une analyse en spectrométrie de masse. C’est dans ces conditions que TDP-43 a été identifiée comme l’un des composants principaux de 97 % des inclusions retrouvées chez les patients atteints de SLA et 45 % des inclusions retrouvées chez ceux atteints de DFT [123, 140]. Par la suite, les premières mutations associant TDP-43 à la pathologie ont été découvertes en 2008 [141, 142]. Une quarantaine de mutations ont été mises en évidence et représentent aujourd’hui 5% des cas familiaux [143]. TDP-43 interagit très fortement avec les protéines impliquées dans le métabolisme des ARNm et contribue à l’élaboration du lien,

aujourd’hui accepté, entre une dérégulation de ce métabolisme et le déclenchement de la pathologie [144].

2.6.3.2. FUS ; généralités

FUS (FUSed in liposarcoma), aussi connue comme TLS (Translocated in LipoSarcoma), a premièrement été identifiée en cancérologie. Cette protéine est impliquée dans certains liposarcomes et certaines leucémies lymphoïdes où le gène encodant la protéine subit un réarrangement chromosomique amenant à sa fusion avec ERG, translocation t(16;21)(p11;q22) [145, 146] ou CHOP, translocation t(12;16)(q13;p11) [147, 148]. De plus, son niveau d’expression est augmenté chez les patients atteints de leucémie myéloïde par rapport à des patients contrôles [149].

Un an après l’identification des premières mutations affectant TDP-43, des mutations ont été retrouvées dans la séquence codante de FUS reliant la protéine aux pathologies de la SLA et de la DFT [150, 151]. FUS fait aussi parti des protéines présentes au sein d’inclusions pathologiques des deux maladies et représente une partie mineure des inclusions SLA (1 %) et 9 % des inclusions DFT. Actuellement plus de 40 mutations ont été identifiées [143].