2 Méthodologie globale
2.6 Procédure de calibration – Validation
Para a construção do perfil de dissolução utilizou-se 12 amostras de cada medicamento.
As porcentagens de cedência foram determinadas para os medicamentos referência, genérico e cápsulas magistrais (Tabela 48, Tabela 49 e Tabela 50, respectivamente).
Tabela 47 - Porcentagens de cedência para a construção do perfil de dissolução do medicamento referência
Amostra / Tempo (minutos)
% cedência
15 30 60 120 180 210
Tabela 48 - Porcentagens de cedência para a construção do perfil de dissolução do medicamento referência (continuação)
Amostra / Tempo (minutos)
% cedência 15 30 60 120 180 210 2 19,97 28,47 51,47 65,71 84,58 90,24 3 19,99 28,19 50,17 65,68 84,43 91,87 4 22,36 31,05 54,75 70,92 90,15 94,29 5 20,91 30,43 51,93 71,75 91,14 97,20 6 20,55 28,53 55,88 75,16 93,61 96,32 7 19,65 27,58 42,73 60,79 80,01 83,89 8 20,02 28,82 44,13 65,01 80,13 86,71 9 19,35 27,66 42,40 59,39 76,19 83,27 10 19,30 27,83 42,27 59,43 76,35 83,70 11 19,08 27,43 42,48 60,72 76,47 81,75 12 18,81 27,21 41,71 61,20 77,20 85,29 MÉDIA 19,96 28,45 47,42 65,26 82,78 88,71 DESVIO PADRÃO 0,96 1,18 5,35 5,24 6,16 5,37 DPR 4,82 4,14 11,27 8,04 7,45 6,05
Tabela 49 - Porcentagens de cedência para a construção do perfil de dissolução do medicamento genérico
Amostra / Tempo (minutos)
% cedência 15 30 60 120 180 210 1 27,58 37,07 50,74 68,85 88,64 91,42 2 27,39 37,60 51,40 66,74 80,44 86,21 3 27,63 37,80 52,54 71,83 88,95 92,03 4 25,71 36,00 52,59 72,86 85,91 89,56 5 24,15 34,89 49,61 70,52 84,02 87,30 6 25,12 35,30 49,73 69,36 83,49 87,67 7 25,93 35,72 59,61 83,10 91,96 94,90 8 26,33 35,61 57,53 72,21 89,31 92,67 9 26,60 39,03 59,80 83,51 96,21 98,59 10 28,39 38,67 61,08 79,41 93,64 97,70 11 26,07 35,67 58,40 80,41 91,40 93,10 12 27,26 38,71 60,80 80,38 93,55 97,09 MÉDIA 26,51 36,84 55,32 74,93 88,96 92,35 DESVIO PADRÃO 1,20 1,48 4,59 6,00 4,74 4,17 DPR 4,54 4,03 8,29 8,01 5,33 4,51
Tabela 50 - Porcentagens de cedência para a construção do perfil de dissolução das cápsulas magistrais
Amostra / Tempo (minutos)
% cedência
15 30 60 120 180 210
1 103,06 101,95 101,54 101,53 100,20 98,71
Tabela 51 - Porcentagens de cedência para a construção do perfil de dissolução das cápsulas magistrais (continuação)
Amostra / Tempo (minutos)
% cedência 15 30 60 120 180 210 3 106,14 101,59 98,94 98,92 97,78 97,45 4 106,40 105,86 104,31 103,37 102,73 101,89 5 99,65 99,57 96,61 96,08 96,46 95,09 6 102,66 102,63 100,87 100,90 100,23 99,73 7 99,22 98,70 97,83 96,52 96,63 95,59 8 101,92 101,92 101,70 100,23 99,51 97,98 9 97,08 97,44 97,04 95,44 95,17 93,29 10 102,35 102,45 100,33 100,09 101,48 97,75 11 106,94 105,12 105,02 104,33 103,35 102,66 12 97,72 97,00 95,73 95,33 94,66 93,58 MÉDIA 101,63 100,88 99,62 98,94 98,38 97,22 DESVIO PADRÃO 3,67 3,09 3,20 3,32 3,41 3,23 DPR 3,61 3,06 3,21 3,35 3,47 3,33
A partir dos dados de porcentagens de cedência e dos tempos de coleta, construiu- se perfis de dissolução para os medicamentos referência, genérico e cápsulas magistrais (Figura 35).
Figura 35 - Perfis de dissolução dos medicamentos referência, genérico e cápsulas magistrais
A comparação dos perfis de dissolução foi feita utilizando-se o modelo independente simples, pelo cálculo do fator de semelhança (F2) e o fator de diferença (F1).
Para que se considere que dois medicamentos possuem perfis de dissolução comparáveis, o valor de F2 deve estar situado entre 50 e 100, ao passo que o valor de F1 deve ser inferior a 15 (BRASIL, 2010; UNITED STATES, 1997). Os valores de F1 e F2 calculados para os perfis de dissolução do medicamento genérico e das cápsulas magistrais em comparação ao perfil de dissolução do medicamento referência são apresentados na Tabela 51.
Na RDC nº 31 de 2010, é preconizado, para que se possa utilizar os valores de médias, que os coeficientes de variação para os primeiros pontos de coleta (40% dos pontos coletados ou, neste caso, os dois primeiros pontos) não excedam 20% e que para os demais pontos não exceda 10%. O terceiro ponto de coleta para o medicamento referência apresentou coeficiente de variação de 11,27%, um pouco superior ao limite especificado na legislação.
Tabela 52 - Valores de F1 e F2 obtidos para a comparação dos perfis de dissolução do medicamento genérico e cápsulas magistrais com o perfil de dissolução do medicamento
referência
Parâmetro Medicamento genérico Cápsulas magistrais
F1 12,73 79,41
F2 56,60 14,29
Os valores de F1 e F2 calculados para o medicamento genérico estão situados dentro das faixas especificadas nas legislações específicas. Dessa forma, pode-se afirmar que os perfis de dissolução dos medicamentos referência e genérico são semelhantes.
Os valores de F1 e F2 calculados para as cápsulas magistrais não estão situados dentro das faixas especificadas nas legislações específicas. Dessa forma, os perfis de dissolução dos medicamentos referência e cápsulas magistrais não podem ser considerados semelhantes.
Os comprimidos são obtidos pela compressão de uma mistura contendo o fármaco e alguns excipientes, que podem ter funções variadas. Os comprimidos podem ser formulados de forma a apresentar liberação imediata ou liberação modificada, de acordo com os excipientes utilizados e os processos de fabricação empregados. As cápsulas de gelatina dura se desintegram quando em contato com a água, liberando o seu conteúdo. As cápsulas podem ser produzidas de forma a apresentarem liberação modificada utilizando-se, no seu interior, pellets revestidos contendo o fármaco. No entanto, quando não se utiliza esse sistema, a cápsula não apresenta controle da liberação do seu conteúdo (JUNIOR; POPOVICH; ANSEL, 2007). Como as cápsulas magistrais analisadas não foram formuladas com o sistema de pellets, elas não apresentam liberação modificada, liberando prontamente o seu conteúdo no meio de dissolução. Os comprimidos, por outro lado, foram formulados com óleo de rícino hidrogenado, um excipiente que possui a função de proporcionar aos comprimidos uma liberação modificada do fármaco.
O cloridrato de diltiazem na forma farmacêutica comprimidos apresentou liberação modificada in vitro, que pode ser evidenciada pelo seu perfil de dissolução. O teste de dissolução utilizado neste trabalho possui dois tempos de coleta, um em 30 minutos e um em três horas. O tempo de coleta de 30 minutos tem por finalidade garantir que a liberação do cloridrato de diltiazem a partir da forma farmacêutica não seja tão rápida, apresentando como critério de aceitação uma liberação inferior a 60% da quantidade rotulada de diltiazem (THE UNITED, 2012). O cloridrato de diltiazem na forma farmacêutica comprimidos de liberação imediata também apresenta uma liberação lenta in vivo, apresentando tempo de concentração plasmática máxima entre três e cinco horas (CARDIZEM, 2013).
Embora a água não seja um meio biorrelevante (STORPIRTIS et al., 2011), o teste de dissolução empregado neste trabalho parece poder ser utilizado para prever a liberação in vivo do cloridrato de diltiazem a partir de comprimidos, uma vez que o último tempo de coleta utilizado no teste de dissolução é bem próximo do tempo de concentração máxima (tmáx) para o cloridrato de diltiazem na forma farmacêutica de comprimidos.
Estudo realizado para conversão do uso de comprimidos de liberação imediata contendo cloridrato de diltiazem para cápsulas de liberação prolongada no tratamento de Angina pectoris demonstrou não haver diferenças clínicas importantes entre as formas farmacêuticas testadas, nem relacionadas à eficácia do tratamento nem relacionadas à incidência de reações adversas. O estudo estabeleceu que, para a conversão do uso de comprimidos de liberação imediata para cápsulas de liberação prolongada, é razoável converter para a mesma dose, ou caso essa não esteja disponível, para a próxima maior dose disponível da forma farmacêutica de liberação prolongada (POOL et al., 1994).
Estudo realizado com diltiazem como monoterapia para o tratamento de hipertensão arterial demonstrou que o diltiazem administrado sob a forma de comprimidos de liberação imediata possui eficácia quando se utiliza regime posológico de três a quatro vezes por dia (POOL; NAPPI; WEBER, 1990).
No entanto, alguns estudos demonstraram possíveis riscos relacionados a agentes bloqueadores dos canais de cálcio, principalmente às formas farmacêuticas de liberação imediata, no tratamento de hipertensão em pacientes com doenças coronarianas. Formas farmacêuticas de liberação imediata de nifedipino têm causado eventos isquêmicos e podem causar um aumento de mortalidade coronariana quando se utiliza doses elevadas. Existem alguns relatos inconsistentes a respeito de reações adversas relacionadas às formulações de liberação imediata de nifedipino, cloridrato de diltiazem e cloridrato de verapamil. Por isso, a hipertensão arterial deve ser tratada preferencialmente com bloqueadores de canais de cálcio de longa duração ou de formulações que permitam uma liberação prolongada (AHFS DRUG INFORMATION, 2004; SHEPS et al., 1997; SBC; SBH; SBN, 2010).
O teste de dissolução para comprimidos de cloridrato de diltiazem publicado no ano de 1990 na Farmacopeia Americana (USP XXII) era diferente em relação ao teste atualmente empregado para o controle de qualidade desse medicamento. Utilizava- se como meio de dissolução 900 mL de água, velocidade de agitação de 50 rpm e tempo de 45 minutos. O critério de aceitação era de que não menos que 75% da quantidade rotulada de cloridrato de diltiazem fosse liberada do comprimido em 45
minutos (THE UNITED, 1990). Pelos parâmetros estabelecidos para o teste de dissolução, pode-se inferir que os comprimidos de cloridrato de diltiazem disponíveis à época eram de liberação imediata.
O teste de dissolução para comprimidos de cloridrato de diltiazem publicado no ano de 1995 na Farmacopeia Americana (USP 23) sofreu uma alteração em relação ao anterior, tornando-se semelhante ao teste de dissolução atualmente empregado. O teste de dissolução empregava um volume de 900 mL de água como meio de dissolução, velocidade de agitação de 100 rpm e dois pontos de coleta, um em 30 minutos e outro em três horas. O critério de aceitação empregado era de que no máximo 60% da quantidade rotulada se dissolvesse em 30 minutos e no mínimo 80% da quantidade rotulada se dissolvesse em três horas (THE UNITED, 1995). Embora não esteja claro na literatura, pode-se supor que o teste de dissolução foi modificado devido ao fato de a formulação ter sido alterada visando uma liberação modificada do princípio ativo, possivelmente pelo surgimento de relatos do aumento do risco de eventos cardiovasculares em pacientes que utilizavam comprimidos de liberação imediata de fármacos inibidores dos canais de cálcio.
Portanto, não é possível supor que as cápsulas magistrais de cloridrato de diltiazem podem ser utilizadas como alternativa terapêutica aos comprimidos de liberação imediata. Por não possuírem nenhum mecanismo que controle a liberação de cloridrato de diltiazem a partir da forma farmacêutica, as cápsulas apresentam rápida dissolução in vitro e, provavelmente, apresentarão uma rápida liberação in
vivo. Sendo assim, estudos posteriores são necessários para se conhecer os parâmetros farmacocinéticos apresentados por essa forma farmacêutica, estabelecer uma posologia adequada e verificar se a liberação muito rápida do cloridrato de diltiazem não leva a um aumento da ocorrência e gravidade dos efeitos adversos relacionados ao fármaco, visto que as cápsulas são usualmente formuladas nas mesmas dosagens dos comprimidos, 30 mg e 60 mg.
A partir do exposto, recomenda-se que as cápsulas magistrais sejam prescritas com cuidado pelos profissionais prescritores, que além de levar em consideração a história clínica do paciente, devem estar cientes das diferenças farmacocinéticas entre as formas farmacêuticas comprimidos e cápsulas magistrais.
6.2.9 Doseamento
6.2.9.1 Comprimidos dos medicamentos referência e genérico
O teor médio de cloridrato de diltiazem encontrado no medicamento referência (Tabela 52) está próximo do valor rotulado e dentro dos limites especificados, entre 90 e 110% do valor rotulado (THE UNITED, 2012).
Tabela 53 - Determinação do teor de cloridrato de diltiazem no medicamento referência (cardizem) n Massa de pó comprimido (mg) Concentração teórica de DTZ (µg/mL) Concentração real (µg/mL) Teor (%) 1 188,70 30,31 30,65 101,12 2 188,06 30,20 30,01 99,37 3 186,53 29,96 29,82 99,53 MÉDIA 100,01 DPR 0,97
O teor médio de cloridrato de diltiazem encontrado no medicamento genérico (Tabela 53) não está tão próximo do valor rotulado, porém está dentro dos limites especificados, entre 90 e 110% do valor rotulado (THE UNITED, 2012).
Tabela 54 - Determinação do teor de cloridrato de diltiazem no medicamento genérico n Massa de pó comprimido (mg) Concentração teórica (µg/mL) Concentração real (µg/mL) Teor (%) 1 147,14 30,28 28,46 93,99 2 145,70 29,98 28,09 93,70 3 146,20 30,09 27,63 91,82 MÉDIA 93,17 DPR 1,26 6.2.9.2 Cápsulas magistrais
O teor médio de cloridrato de diltiazem encontrado nas cápsulas magistrais (Tabela 54) está próximo do valor rotulado e dentro dos limites especificados, entre 90 e 110% do valor rotulado.
Tabela 55 - Determinação do teor de cloridrato de diltiazem nas cápsulas magistrais n Massa de pó cápsula (mg) Concentração teórica (µg/mL) Concentração real (µg/mL) Teor (%) 1 176,67 30,18 29,39 97,38 2 175,97 30,06 29,73 98,90 3 175,73 30,02 29,77 99,17 MÉDIA 98,48 DPR 0,98
Com base nos testes de controle de qualidade realizados para os comprimidos de cloridrato de diltiazem e na monografia de cloridrato de diltiazem comprimidos disponível na Farmacopeia Americana 35ª edição (THE UNITED, 2012), foi elaborada uma proposta de monografia para a inclusão na Farmacopeia Brasileira 6ª edição (APÊNDICE B - Proposta de monografia de cloridrato de diltiazem comprimidos para inclusão na Farmacopeia Brasileira 6ª edição, página 134).
7 CONCLUSÕES
Um método analítico indicador de estabilidade para a determinação de cloridrato de diltiazem em comprimidos e cápsulas magistrais foi desenvolvido e validado, apresentando seletividade em relação aos excipientes das formulações e aos produtos de degradação, linearidade, precisão, exatidão e robustez adequados.
Os comprimidos de cloridrato de diltiazem, medicamentos referência e genérico, cumpriram com as especificações dos testes de determinação de peso, dureza, friabilidade, desintegração, uniformidade de doses unitárias, dissolução e perfil de dissolução, cumprindo todos os requisitos de qualidade especificados.
As cápsulas magistrais de cloridrato de diltiazem cumpriram com as especificações dos testes de determinação de peso, desintegração, uniformidade de doses unitárias e doseamento. As cápsulas magistrais não cumpriram com as especificações dos testes de dissolução e perfil de dissolução. As cápsulas liberam o princípio ativo rapidamente, diferentemente dos comprimidos.
Não foi observada degradação significativa para o cloridrato de diltiazem nas condições utilizadas durante os testes de dissolução e de perfil de dissolução, mesmo tendo o ativo sido liberado rapidamente a partir das cápsulas magistrais. Porém, mais estudos seriam necessários para saber se as condições empregadas são adequadas para os estudos de dissolução e de perfil de dissolução das cápsulas magistrais.
Não é possível supor que as cápsulas magistrais de cloridrato de diltiazem possam ser utilizadas como alternativa terapêutica aos comprimidos de cloridrato de diltiazem. Estudos posteriores são necessários para se conhecer os parâmetros farmacocinéticos apresentados pela forma farmacêutica, estabelecer uma posologia adequada e verificar se a liberação muito rápida
do cloridrato de diltiazem não leva a um aumento da ocorrência e gravidade dos efeitos adversos relacionados ao fármaco. Ainda, pode ser desenvolvida uma nova formulação para as cápsulas magistrais que confiram a elas uma liberação modificada.
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