Prise en charge globale

Bien que la mise en place d’un seul type de prise en charge du SO dans le DT1 semble insuffisante, très peu d’études se sont intéressées à l’effet couplé de différentes prises en charge existantes (insuline/activité physique/alimentation -supplémentation, par exemple-).

Chez l’Homme, l’insulinothérapie étant indispensable, les prises en charge proposées, qu’elles soient par la nutrition ou par l’activité physique, sont des prises en charge additionnelles au traitement insulinique. Par contre, chez l’animal, aucune étude à notre connaissance, n’a testé cet effet additionnel des différentes prises en charge au traitement insulinique. Ceci est d’autant plus dommage que cette prise en compte de l’effet de l’insuline permettrait de se rapprocher du modèle humain, afin de comprendre au mieux les adaptations observées chez les DT1 en réponse à un entraînement ou une prise en charge nutritionnelle. Les quelques études disponibles se sont limitées à étudier l’impact d’une prise en charge nutritionnelle à visée antioxydante, sur le SO induit par l’exercice. Les premiers résultats sont prometteurs et incitent à poursuivre ces analyses. Davison et al. (2008) ont ainsi montré que la prise d’un gramme de vitamine C, deux heures avant la réalisation d’un exercice exhaustif, annulait l’augmentation de production de RL

observée à l’exercice, chez les sujets diabétiques traités à l’insuline ayant consommé un placebo72. Une

supplémentation de 4 semaines en zinc ou en sélénium permet également de normaliser les réponses à l’exercice chez des rats diabétiques (disparition de l’augmentation du MDA et de la diminution d’activité des enzymes antioxydantes) (Akil et al., 2011; Bicer et al., 2012). Une supplémentation en aminoguanidine (inhibiteur de glycation) couplée à un programme d’entraînement chez le rat a des effets divergents selon les enzymes étudiées L’activité de la SOD, diminuée chez les animaux diabétiques, n’est modifiée par aucun traitement. Pour la GPX et la CAT, l’aminoguanidine permet d’augmenter leur activité, mais l’entraînement ne majore pas cet effet. Il faut toutefois noter que chez les rats diabétiques comparés aux rats sains, l’activité de la GPX n’était pas modifiée, et que celle de la CAT était même augmentée (Stoppa et al., 2006).

Les adaptations à différentes prises en charge couplées du DT1 semblent donc complexes, et les résultats des premiers travaux, s’ils ne permettent pas de conclure, sont encourageants et incitent à poursuivre l’exploration des prises en charge plurielles.

Revue de littérature - Chapitre 3 Prise en charge du stress oxydant dans le diabète

Prise en charge du SO dans le diabète de type 1 : bilan des données actuelles

Les prises en charge existantes sont aujourd’hui de trois types : l’insulinothérapie, l’activité physique, et les compléments alimentaires.

Si les injections régulières d’insuline permettent effectivement de réduire le SO , elles sont insuffisantes pour normaliser la balance pro/antioxydante, nécessitant la mise en place de prise(s) en charge additionnelle(s).

Les effets antioxydants de l’activité physique sont bien démontrés chez le sujet sain, mais les premiers résultats chez le sujet diabétique, s’ils sont intéressants, nécessitent d’être précisés. Ces résultats, essentiellement chez l’animal (une seule étude chez l’Homme) montrent souvent une amélioration de l’un ou l’autre des marqueurs de SO, sans amélioration globale ; ce qui laisse penser que l’activité physique exercerait pleinement ses effet bénéfiques en étant couplée à une autre prise en charge comme.

Enfin, une supplémentation en antioxydants permet de réduire la production d’ERO/ERN et de renforcer le système antioxydant dans le DT1, réduisant ainsi les complications. Parmi les composés existants, le Produit Fermenté de Soja, développé par la socitété Sojasun Technologies, présente l’avantage de regrouper différents composés exercant des effets complémentaires dans le cadre de la prise en charge du DT1 : un effet anti-inflammatoire au niveau de l’intestin pour les alpha-GOS, un effet antioxydant et anti-inflamamtoire au niveau systémique, et un effet glucorégulateur pour les isoflavones. Si les propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires du PFS ont été établies in vitro, elles restent à confirmer in vivo.

Enfin, il est surprenant de constater que ces différentes prises en charge, alors même qu’elles montrent des limites lorsqu’elles sont proposées séparement, n’ont que très peu été étudiées conjointement. Les rares études disponibles présentent de nombreuses limites, et des investigations sont encore nécessaires pour déterminer les possibles bénéfices d’un prise en charge plurielle du SO dans le DT1.

Synthèse et objectifs

Le diabète de type 1 touche aujourd’hui plus de 10 millions de personnes dans le monde, et son incidence est en constante augmentation. Il est à l'origine de complications, notamment d'ordre cardiovasculaires, à pronostic vital. Les mécanismes à l’origine des complications diabétiques sont relativement bien compris, et les dernières recherches dans ce domaine ont mis en évidence un dénominateur commun à ces

complications : le Stress Oxydant (SO) induit par l’hyperglycémie (Baynes and Thorpe, 1999).

L’insulinothérapie constitue l’élément majeur du traitement du DT1, la réduction de l’hyperglycémie permettant de réduire le SO. Toutefois, le traitement par insuline ne normalise jamais parfaitement la glycémie, et les épisodes hyperglycémiques récurrents engendrent un SO persistant. Ce dernier est lui-même à l’origine d’une insulinorésistance, qui renforce alors l’hyperglycémie. Le SO induit, de plus, une inflammation, majorant l’inflammation initiale résultant des altérations du microbiote intestinal. L’association du SO et de l’inflammation conduit à des dysfonctions endothéliales, complications majeures du diabète.

Les limites de l’insulinothérapie dans la prise en charge du SO induit par l’hyperglycémie conduisent à proposer une prise en charge plurielle, associant à l’insuline une hygiène de vie adaptée, notamment la pratique d’une activité physique et une alimentation équilibrée.

En effet, il est bien démontré, chez le sujet sain, que l’entraînement aérobie exerce un effet antioxydant en "up-régulant" l’expression des enzymes antioxydantes. Chez le sujet diabétique, les résultats sont plus contrastés, rapportant l’amélioration de certains marqueurs du SO sans amélioration générale. Les mécanismes sous-jacents restent à explorer : les effets bénéfiques observés résultent-ils de l’amélioration de la glycémie par l’activité physique, d’une "up-régulation" des enzymes antioxydantes, ou encore d’une diminution de la production d’espèces oxydantes ?

Par ailleurs, de nombreux compléments alimentaires à visée antioxydante et/ou anti-inflammatoire sont disponibles sur le marché. La société Sojasun Technologies a mis au point un extrait dérivé de la graine de

soja, le PFS, dont les propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires ont été bien démontrées in vitro.

L’intérêt particulier de ce produit dans le diabète résulte de l’association préservée de deux composés biologiquement actifs du soja : les isoflavones, qui en plus d’exercer un effet antioxydant et anti-inflammatoire, contribuent à l’amélioration du métabolisme glucidique chez le sujet DT1 ; et les alpha-GOS, prébiotiques qui potentialisent l’absorption intestinale des isoflavones, et contribuent à corriger les

altérations du microbiote intestinal, à l’origine du DT1. Toutefois, l’efficacité in vivo du PFS reste à

démontrer, que ce soit chez le sujet sain ou diabétique, tant en terme d’effets antioxydants et anti-inflammatoires que sur le métabolisme glucidique, et notamment les stocks de glycogène. Ce dernier point revêt une importance toute particulière, puisque les stocks de glycogène conditionnent en partie la tolérance à l’exercice physique (diminuée chez le diabétique), et résultent des interactions entre le statut diabétique et le statut oxydant (les espèces oxydantes étant impliquées dans le captage de glucose). Enfin, il est surprenant de constater que, malgré les limites des différentes prises en charge proposées isolément aux sujets diabétiques, très peu d’études ont testé leurs effets conjoints. Or, nous faisons l’hypothèse que l’association de ces différentes approches, dont les effets s’exercent par des mécanismes

Synthèse et objectifs

différents, peut lutter contre le SO induit par l’hyperglycémie dans le DT1, et donc contre les complications associées.

L’objectif de ces travaux de thèse est d’évaluer si une prise en charge plurielle du DT1 permet de réduire efficacement le SO, en associant différentes approches qui agissent par des mécanismes différents mais complémentaires, et de déterminer la part respective de chacun de ces mécanismes dans les effets observés. Ces différentes approches s'appuient sur l’insulinothérapie, une prise en charge nutritionnelle (via la prise d'un complément alimentaire à base de soja) et l'activité physique (via un entraînement en endurance).

Les objectifs spécifiques de cette thèse sont les suivants :

- Déterminer si le PFS, un composé alimentaire à base de soja associant des isoflavones aux

propriétés antioxydantes et glucorégulatrices, et des prébiotiques agissant au niveau intestinal

pour diminuer l’inflammation, peut réduire le SO in vivo dans un modèle de rat DT1. Nous faisons

l’hypothèse que le PFS réduit le SO in vivo, non seulement grâce à ses propriétés antioxydantes,

mais également grâce à ses propriétés glucorégulatrices et anti-inflammatoire (étude 1).

- Déterminer si ce composé peut améliorer le métabolisme glucidique, et notamment les stocks de

glycogène musculaire, facteur majeur de la tolérance à l’exercice physique. Nous faisons l’hypothèse que les stocks de glycogène sont diminués dans notre modèle animal de DT1, et qu’ils pourraient être corrigés (partiellement ou totalement) par une prise en charge antioxydante, le SO étant impliqué dans le captage musculaire de glucose (étude 2).

- Déterminer si l'insulinothérapie et l'activité physique, proposées seules ou en association,

peuvent réduire le SO dans notre modèle de DT1. Nous faisons l'hypothèse que l'insuline diminue le SO en régulant la glycémie, alors que l'activité physique agit à la fois en régulant la glycémie (dans une moindre mesure que l'insuline) et en renforçant le système antioxydant. L'association des deux prises en charge devrait donc permettre de potentialiser leurs effets respectifs (étude 3).

- Mettre au point une technique d’analyse novatrice permettant d’étudier le phénomène de

glycation des enzymes antioxydantes, ce qui permettrait de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents aux adaptations observées, et notamment de différencier les adaptations résultant d’une " up-régulation " du système antioxydant de celles résultant d’une réduction de l’hyperglycémie.

- Déterminer les mécanismes par lesquels les deux prises en charge (insuline et entraînement)

diminuent la production d'anion superoxyde au niveau vasculaire, siège des complications diabétiques. Nous faisons l'hypothèse que l'insuline et l'active physique inhibent (dans des proportions différentes) les trois principales enzymes productrices d'anion superoxyde dans l'aorte, la NADPH-oxydase, la xanthine oxydase, et la NOS. Leurs effets inhibiteurs respectifs seraient donc additifs, limitant la production d'anion superoxyde dans des proportions supérieures à celles observées lorsque les prises en charge sont proposées isolément (étude 4).

Contributions personnelles

CONTRIBUTIONS PERSONNELLES :

Contributions personnelles

Publications et communications

L’ensemble des travaux expérimentaux réalisés dans le cadre de cette thèse ont donné lieu aux publications et communications présentées ci-dessous.