A long terme, des complications ubiquitaires

Les épisodes hyperglycémiques engendrés par le diabète de type 1 s'accompagnent à long terme, de complications microvasculaires, neurologiques, et macrovasculaires (Figure 13). Le traitement à l'insuline a largement permis d'améliorer le pronostic des malades, évitant une issue fatale à court terme. Depuis son introduction, ce sont les complications, parmi lesquelles les rétinopathies, néphropathies, neuropathies, ou maladies cardiovasculaires, qui sont devenues la cause principale de la mortalité diabétique. Elles sont également à l'origine des conséquences les plus sévères du diabète, parmi lesquelles l'insuffisance rénale chronique, la cécité ou l'amputation.

Figure 13 : Les principales complications macro et microangiopathiques à long terme du diabète (d'après L'Atlas du Diabète de la FID, 2011)

Encadré 4 - Méthodes d’évaluation in vivo de l’insulinosensibilité

(d’après Raynaud et al., 1998)

Évaluation biologique à l’état basal

Il n’existe pas, actuellement, de méthode d’exploration de l’insulino-sensibilité répondant au double souci de précision et de simplicité. On peut distinguer plusieurs approches, qui correspondent à des niveaux de difficulté croissants, à la fois sur le plan conceptuel et technique : évaluation biologique à l’état basal, évaluation biologique après administration d’insuline exogène, ou après stimulation de la sécrétion insu-linique endogène

Rapport insulinémie/glycémie

 Une diminution de la sensibilité à l’insuline entraîne un hyperinsulinisme compensatoire, afin que l’homéostasie glucidique soit maintenue. La mesure de l’insulinémie à jeun, comparativement à la glycémie correspondante, apparaît donc comme un index simple de la sensibilité à l’insuline.

 La principale limite de ce test réside dans le fait que la corrélation négative entre l’insulinémie basale et la sensibilité à l’insuline n’est satisfaisante que chez les sujets dont la tolérance au glucose est normale.

Index obtenus à partir des mesures d’insulinémie et de glycémie à jeun

 Ces index correspondent à la construction, par modélisation mathématique, d’un abaque montrant la correspondance entre insu

-line et glycémie de base, pour différents degrés d’insulinorésistance et de déficience beta-pancréatique. Différents index ont été validés (le dénominateur correspond à une normalisation de la glycémie et de l’insulinémie):

- le modèle Homa (Homeostasis Model Assessment) à Insulinémie(mUI/l) x Glycémie(mmol/l) / 22.5

- le Firi (fasting insulin resistance index) à Insulinémie(mUI/l) x Glycémie(mmol/l)/25

- le Quicky à 1 / [log(Insulinémie) + log(Glycémie)]

Évaluation biologique après administration d’insuline exogène

Test de tolérance intraveineuse à l’insuline

 Injection de 0,1U d’insuline/kg de poids on calcule un index correspondant à la vitesse de diminution de la glycémie au cours des 30 minutes suivant l’injection.

 Inconvénients : risque d’hypoglycémie +++

Test de tolérance à l’insuline modifié ou test court à l’insuline

 Etude sur 15 minutes seulement, détermination du rapport [(glycémie basale G0 - glycémie à 15 minutes G15)/G0], normalement inférieur à 0,5.

 Intérêts : absence de contre-régulation hormonale pendant les 15 minutes qui suivent l’injection, diminution du risque hypoglycémique (possibilité de resucrage dès la quinzième minute), méthode simple, peu coûteuse, avec une reproduc

-tibilité satisfaisante.

Test de suppression insulinique (dit, technique du SSPG ou Steady State Plasma Glucose)

 Perfusion simultanée insuline-glucose-adrénaline-propranolol ou insuline-glucose-somatostatine (débits constants). La perfusion d’insuline fixe l’insulinémie à un plateau, le SSPI ou steady state plasma insulin. On perfuse ensuite du glucose : la glycémie s’élève et atteint un plateau, le SSPG, d’autant plus élevé que le sujet est insulinorésistant. La clairance métabolique du glucose correspond au rapport débit de perfusion de glucose/SSPG, l’index de sensibilité à l’insuline est défini par le rapport clairance métabolique du glucose/SSPI.

 Intérêts : l’utilisation d’agents pharmacologiques permet de bloquer l’insulinosécrétion endogène. Clamp euglycémiquehyperinsulinémique (Technique de référence)

 Une perfusion intraveineuse d’insuline à débit constant permet d’obtenir un plateau d’insulinémie, tandis qu’une per

-fusion simultanée de glucose à débit variable maintient la glycémie à son niveau basal. Le protocole le plus classique fait appel à un débit d’insuline de 1 mU/kg/min pendant 120 minutes, de sorte que l’insulinémie s’élève à un plateau voisin de 100 mU/l. La production hépatique de glucose est alors inhibée, le débit de glucose nécessaire pour mainte

-nir la glycémie constante correspond à la quantité de glucose utilisée par les tissus périphériques, principalement les muscles squelettiques. La sensibilité à l’insuline est donc appréciée par le débit de perfusion de glucose à l’équilibre « M », exprimé en mg/kg/min, que l’on peut rapporter au niveau d’insulinémie atteint (figure 1).

 Intérêts: méthode fiable, sensible et reproductible

Encadré 4 - Méthodes d’évaluation in vivo de l’insulinosensibilité

Évaluation biologique après stimulation de la secretion insulinique endogene

Hyperglycémie provoquée par voie intraveineuse modélisée selon la méthode du minimal model

 L’IVGTT (intravenous glucose tolerance test, ou minimal model), correspond à une modélisation mathématique relativement simple de l’épreuve d’hyperglycémie provoquée par voie intraveineuse.

 Sur le plan pratique, une injection intraveineuse de glucose (solution à 30 %, 0,3 ou 0,5 g/kg) est effectuée afin de stimuler la sécrétion insulinique endogène. La réponse insulinique est biphasique : une phase précoce, limitée aux dix premières minutes après l’injection, suivie d’une phase tardive, plus prolongée et de moindre amplitude. Des prélèvements sanguins réguliers sont effectués sur 180 minutes pour doser l’insuline et le glucose. Pour augmenter la précision de la méthode, un bolus d’insuline (0,03 U/kg) est injecté par voie intraveineuse, à la vingtième minute. On déduit de cette épreuve trois com

-posantes majeures du métabolisme glucidique :

- la réponse précoce d’insuline au glucose, mesurée par la somme des valeurs d’insulinémie aux première et troi

-sième minutes (I1 + 3)

- la sensibilité à l’insuline (SI)

- l’assimilation glucidique indépendante de toute variation de l’insulinémie

-

- Hypothèse de distribution monocompartimentale du glucose, à l’origine du concept du minimal model. L’efficience glucidique, c’est-à-dire l’assimilation du glucose indépendante de toute variation de l’insulinémie, correspond à p1

; la sensibilité à l’insuline correspond au rapport p2/p3

 Intérêts : c’est, avec le clamp euglycémique hyperinsulinémique, la méthode de référence d’evaluation de l’insulino-sensibili

-té. Leur reproductibilité est tout à fait satisfaisante et comparable. Le minimal model apparaît donc comme une méthode très séduisante, plus simple et moins coûteuse que le clamp. Il permet la détermination simultanée de la sensibilité à l’insuline (SI) et de la capacité du glucose à promouvoir sa propre utilisation (Sg) : deux clamps distincts seraient nécessaires pour obtenir les mêmes données. Le minimal model fournit donc un panel d’index permettant une approche globale de l’assimilation glu

-cidique, dans des conditions techniques facilement accessibles.

 Inconvénients : l’indice de sensibilité à l’insuline SI ne distingue pas les effets de l’insuline sur le foie, de ceux exercés sur les tissus périphériques, en particulier les muscles squelettiques. C’est une différence majeure par rapport au clamp. Certains auteurs pensent que l’IVGTT conduit à une surestimation du paramètre d’assimilation glucidique. Plusieurs études rapportent des indices de sensibilité à l’insuline SI proches de zéro, dont la réalité physiologique semble douteuse, chez le diabétique de type 2 ou même le non-diabétique.

Perfusion continue de glucose avec modélisation mathématique Cigma (continuous infusion of glucose with model assessment)  Une perfusion continue de glucose par voie intraveineuse (5 mg/kg de poids idéal/min pendant 60 minutes) provoque une

hyperglycémie et une réponse insulinosécrétoire jusqu’à obtention d’un état d’équilibre, avec un plateau d’hyperglycémie et un plateau d’hyperinsulinémie. Après transformation mathématique, les valeurs au plateau fournissent une évaluation des degrés de déficit de la sensibilité à l’insuline et de l’insulinosécrétion.

Revue de littérature - Chapitre 1 Le diabète

3.2.1 La macroangiopathie diabétique

La macroangiopathie diabétique regroupe à la fois l'athérosclérose, semblable à celle survenant chez le sujet non diabétique, et une altération générale moins bien caractérisée des artères, affectant leur structure (prolifération endothéliale, fibrose diffuse, dégénérescence de la media) et leur fonction (vasomotricité) (Grimaldi and Heurtier, 1999).

C'est l'hyperglycémie elle-même, en fonction de sa durée et de son intensité, qui est à l'origine de cette athérosclérose. Celle-ci est aggravée par l'insuffisance rénale et d'autres facteurs de risques cardiovasculaires (hypertension, hyperlipidémie, tendance thrombogène) fréquemment retrouvés chez le patient diabétique (Capron, 1996).

L'athérosclérose peut donner lieu à des complications, aux conséquences plus graves chez le sujet diabétique. Ainsi, la mortalité d'une personne présentant une athérosclérose avec complications est doublée si celle-ci souffre également de diabète de type 1. La macroangiopathie peut causer des accidents vasculaires cérébraux en touchant les artères cérébrales. Elle est également responsable d'ischémie myocardique, voire d'infarctus du myocarde, lorsqu'elle atteint les coronaires. Enfin, l'atteinte des artères situées au niveau des jambes est à l'origine d'artérite, une inflammation obstructive de la paroi des vaisseaux pouvant conduire à une amputation (Capron, 1996).

En France, la prévalence des complications macrovasculaires chez les diabétiques de type 1 est estimée entre 7 et 10%. Par ailleurs, plus de 77% des patients ont déclaré présenter au moins un facteur de risque cardiovasculaire, et 36% deux facteurs de risque associés (Romon et al., 2008).

3.2.2La microangiopathie

Bien que toutes les cellules soient exposées à l'hyperglycémie induite par le diabète, les lésions microangiopathiques se situent essentiellement au niveau des yeux, des reins et des nerfs. En effet, le captage de glucose dans ces cellules n’étant pas dépendant de l’insuline, la concentration élevée de glucose dans le compartiment sanguin se retrouve dans le secteur intracellulaire, dans des proportions tout aussi élevées. Dans les cellules insulino-sensibles, l’insulinopénie limite l’entrée de glucose et donc l’hyperglycémie cellulaire.

Ces lésions se traduisent par des modifications de la paroi des capillaires, qui devient plus épaisse, plus fragile, et plus perméable, augmentant respectivement les risques d'obstruction et d'ischémie, d'hémorragie, et d'exsudat.

 _{La rétinopathie}

La rétinopathie est la première cause de cécité acquise chez les adultes de 20 à 74 ans (ADA, 2011). Il s'agit d'une atteinte de la microcirculation rétinienne, évoluant en différents stades. Tout d'abord non-proliférante, caractérisée par de micro-anévrismes, de micro-hémorragies, et une dilatation du réseau capillaire, elle évolue en rétinopathie proliférante, allant jusqu'au décollement de rétine et au glaucome (Fong et al., 2004).

Revue de littérature - Chapitre 1 Le diabète

 _{La néphropathie}

La néphropathie touche environ 40% des personnes diabétiques. Elle résulte d'un épaississement de la membrane glomérulaire associé à une atteinte des artères afférentes, qui vont perturber la fonction de

filtration du rein. La néphropathie évolue en différents stades d'albuminurie25 et aboutit à une

insuffisance rénale, nécessitant une dialyse ou une transplantation rénale (Gross et al., 2005).

Le diagnostic de néphropathie chez les sujets diabétiques est associé à une augmentation du risque de mortalité, principalement d'origine cardiovasculaire (Valmadrid et al., 2000).

 Les neuropathies

Les neuropathies diabétiques peuvent affecter différentes parties du système nerveux, avec des manifestations cliniques très variables. Selon les méthodes d'évaluation utilisées, on estime qu'elles touchent de 20 à 90% des patients diabétiques (Boulton et al., 2005).

La polyneuropathie périphérique touche le système nerveux périphérique, entraînant des troubles de la sensibilité et des douleurs, essentiellement au niveau des membres inférieurs. Le principal risque est l'aggravation de plaies bénignes qui peuvent évoluer en escarres, du fait de l'absence de sensibilité du patient, et donc de la non-prise en charge de ces plaies.

La neuropathie autonome concerne le système nerveux autonome, entraînant des troubles au niveau cardiovasculaire, gastro-intestinal et génito-urinaire (Boulton et al., 2005), et renforçant le risque hypoglycémique en perturbant la réponse sympatho-adrénergique.

4 La prise en charge du diabétique de type 1 : une prise en charge