Principes méthodologiques de la réalisation d’une méta-analyse

La méta-analyse est une démarche, plus qu’une simple méthode, qui a pour but de combiner les résultats de plusieurs essais thérapeutiques, pour en faire une synthèse reproductible et quantifiée. Cette synthèse produit un gain de puissance statistique

dans la détermination des effets observés et permet en cas de résultats apparemment discordants d’obtenir une vue globale de la situation.

C’est surtout depuis le milieu des années 1980 que cette technique connaît un succès grandissant, pour arriver aujourd’hui à la publication annuelle de plus de 400 travaux de méta-analyse. Le succès acquis par cette technique provient surtout du fait que la méta-analyse répond à un besoin ressenti par de nombreux acteurs de santé, du médecin prescripteur au décideur de santé publique. Malgré ce nombre grandissant de travaux en la matière, il reste de nombreux domaines où la méta- analyse n’a pas encore trouvé son application. La réalisation d’une méta-analyse nécessite une rigueur méthodologique et statistique qui font que les travaux de méta- analyses sont reconnus depuis plusieurs années comme des travaux de recherche à part entière.

L’application de la méta-analyse trouve tout son intérêt avec l’utilisation des échantillons de patients atteints de PR sélectionnés. Chaque échantillon pris individuellement ne permet pas toujours de conclure à la mise en évidence d’un effet, notamment à cause de la faible taille des effectifs ou bien de la présence de résultats discordants entre les différents échantillons. Néanmoins, il est tout de suite important de noter que si la méta-analyse possède la capacité de mettre en évidence un effet en combinant différents essais non concluants, un tel résultat doit être pris avec précaution et demande le plus souvent à être confirmé par un essai de taille convenable avant d’être complètement adopté.

La problématique statistique posée par la méta-analyse est double. Il s’agit tout d’abord de quantifier les effets grâce à une mesure appropriée, puis de combiner en un seul indice les quantités d’effets issues d’une série d’essais thérapeutiques, ou

comme ici des différents échantillons étudiés. Pour déterminer les effets propres à chaque échantillon pour chaque classe étudiée, nous avons utilisé des tests d’association du χ², ou du test de Fisher lorsque cela s’est avéré nécessaire. Un test d’association a également été utilisé pour déterminer la nature de l’effet global observé à partir de la somme des effets de chaque échantillon.

La méthode publiée en 1959 par Mantel et Haenszel deviendra l’une des principales méthodes dans la combinaison des résultats de plusieurs expériences indépendantes (157), méthode que nous avons utilisée dans notre étude sur les

échantillons issus du 13ème Workshop International d’Histocompatibilité. L’estimateur

développé par Mantel et Haenszel est en fait une moyenne pondérée des rapports des cotes individuelles, en utilisant comme poids la valeur de la variance de chaque effet individuel mis en évidence. Le test d’association correspondant pose comme hypothèse que le rapport de cote globale (ou odds-ratio global dans notre cas de figure) est égal à 1, et qu’il n’existe donc aucune différence de risque de développer la maladie entre les porteurs et les non-porteurs de chaque classe d’allèles codant l’épitope partagé. Le test utilisé est un test du χ², qui fait la somme des différences entre les effets observés et les effets attendus pondérée par la somme des variances de chaque échantillon inclus dans l’étude, dont la distribution suit une loi du chi-deux à un degré de liberté.

Il est évidemment très clair que les différents échantillons inclus dans cette méta- analyse ne possèdent pas tous la même composition et ne présentent donc pas a priori les mêmes risques vis-à-vis de la susceptibilité à la maladie.

Cette hétérogénéité pouvant exister entre les différents essais d’une méta-analyse peut être considérée comme une nuisance que l’on cherchera à éliminer en utilisant une méthode adaptée (méthode à effet aléatoire, méthode de Peto). A l’opposé, l’hétérogénéité peut être considérée comme informative, témoignant de changement dans l’effet observé en fonction des circonstances de sa mesure (profil des patients par ex.). Pour toute méta-analyse, il est primordial de tester l’homogénéité des données présentées afin de connaître la robustesse de l’effet global calculé. Cochran a ainsi développé le test Q pour éprouver l’homogénéité des odds-ratios entre les essais. Ce test est un test du χ² qui suit une loi à (k-1) degrés de liberté, k représentant le nombre d’échantillons inclus dans la méta-analyse. Ce test s’accompagne du calcul de la statistique du I², exprimée du pourcentage, et qui rend compte des contradictions pouvant être présentes dans notre analyse. Elle est une confirmation du test Q, et des valeurs hautes pour I² sont synonymes d’une forte hétérogénéité dans les données et donc d’une faible robustesse des résultats.

Tous les odds-ratios de notre méta-analyse seront calculés avec un intervalle de confiance à 95%, et seront présentés sous la forme d’un graphique en « funnel plots » pour chaque classe d’allèles codant l’épitope partagé.

Pour obtenir de plus amples développements sur toutes les méthodes existantes pour la réalisation d’une méta-analyse, nous pouvons conseiller la lecture de deux ouvrages qui nous ont été particulièrement utiles : « Manuel pratique de méta- analyse des essais thérapeutiques » de Michel Cucherat, Jean Pierre Boissel et Alain Leizorovicz (158); ainsi que « Cochrane Handbook for systematic reviews of intervention » (update May 2005) de la Cochrane collaboration (159), réseau

international de personnes volontaires pour préparer, tenir à jour et disséminer des revues systématiques.

Dans un premier temps, l’objectif était de mettre en place les différents pré-requis statistiques et méthodologiques pour permettre l’étude de maladies multifactorielles en génétique épidémiologique. Cet objectif a donné lieu à deux publications présentées ci-après.

Ensuite, comme décrit dans la partie « Patients et Méthodes », deux sujets principaux constituent le cœur de cette thèse. Tout d’abord, une étude de susceptibilité à la PR avec l’utilisation de marqueurs microsatellites, qui a également donné lieu à deux publications. Et une étude de la nouvelle classification des allèles HLA-DRB1 codant pour l’épitope partagé. Ce sujet a lui aussi permis de publier deux articles.

Pour chaque publication où je figure en 1er auteur, un résumé étoffé en français sera

proposé, puis les articles seront insérés dans le format publié ou en cours de soumission.

La discussion de cette thèse constituera un complément des discussions de chaque article.

A- Principes méthodologiques de l’étude de maladies