Principes généraux 1. Choix du traitement

En cas de monorésistance, il suffit en général de remplacer la substance manquante par un médicament d’efficacité comparable.

En cas de multirésistance, le traitement comporte deux phases : une première phase dite d’attaque comportant un injectable et une seconde phase d’entretien après l’arrêt de celui-ci.

Le traitement d’attaque comporte quatre à six substances dont l’efficacité est certaine. En cas de traitement empirique, avant le résultat définitif de l’antibiogramme, le protocole doit comprendre au moins trois antituberculeux que le patient n’a jamais reçus.

Pour ne pas risquer de sélectionner des résistances en cascade, il ne faut jamais ajouter un médicament seul à un protocole thérapeutique inefficace.

L’ordre de choix des médicaments est établi de manière à obtenir la plus grande efficacité et la plus faible toxicité. En pratique, on commence par utiliser les médicaments du groupe 1. Ensuite, on ajoute un médicament du groupe 2. Il est inutile d’associer deux injectables entre eux car il n’y a aucun gain d’efficacité, mais une toxicité cumulative. Après, on utilise une fluoroquinolone (groupe 3). Les plus efficaces sont la gatifloxacine et la moxifloxacine. Enfin, on complète le protocole avec les substances du groupe 4 pour obtenir en tout quatre à six médicaments auxquels la souche est sensible [65].

Dans les cas extrêmes de résistances multiples, on a recours au groupe 5. Le linézolide est utilisé en priorité.

Au départ, le traitement est donné tous les jours. Les aminosides peuvent être donnés trois fois par semaine en cas de toxicité débutante.

Les médicaments du groupe 1, 2 et 3 (Tableau II) sont donnés une fois par jour pour avoir un pic sérique important et augmenter leur efficacité. Les médicaments du groupe 4 peuvent être administrés en plusieurs prises si besoin pour améliorer leur tolérance.

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La supervision du traitement par une tierce personne doit pouvoir être proposée au moindre doute de non-observance [65].

VI.1.2. Durée du traitement

Aucune étude contrôlée n’a permis de déterminer la durée optimale du traitement. En cas de monorésistance autre que celle à la rifampicine, le traitement sera prolongé à 9 mois ou un an.

En cas de résistance à la rifampicine et a fortiori de multirésistance, le traitement est d’environ 18 mois et d’au moins 12 mois après la négativation des cultures.

L’OMS recommande 18 mois de traitement après la négativation des cultures et de prescrire les injectables pour une durée de 6 mois au moins (dont 4 mois après négativation des cultures)[65].

Caminero [24] recommande d’arrêter les injectables après négativation des cultures si le traitement relais comprend au moins trois médicaments appartenant aux groupes 1, 3 et 4. S’il reste moins de trois médicaments efficaces ou que l’un appartient au groupe 5, il faut prolonger l’administration de l’injectable.

Les localisations extrapulmonaires nécessitent des traitements prolongés même en cas de sensibilité du BK. Dans le cas d’une résistance simple ou d’une multirésistance, la durée du traitement est étudiée au cas par cas.

VI.1.3. Critères de guérison

L’absence de contagiosité permettant de lever l’isolement est déterminé par l’obtention d’une série de prélèvements respiratoires, expectorations ou tubages, négatifs en culture recueillis 3 jours de suite. Si les expectorations sont encore positives au direct, on considère qu’il s’agit de bacilles morts.

La guérison est décrétée au terme du protocole de traitement si les prélèvements respiratoires sont toujours négatifs en culture. Si ceux-ci ne peuvent être réalisés, on déclare le traitement complété, mais la guérison ne peut être affirmée.

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Un suivi post-thérapeutique est nécessaire pendant plusieurs années pour dépister les éventuelles rechutes [65].

VI.2. Protocoles

VI.2.1. Résistances isolées

VI.2.1.1. Résistance à l’isoniazide

Résistance de bas niveau à l’isoniazide. En cas de résistance de bas niveau à

l’isoniazide, on considère que l’efficacité du médicament est réduite et rejoint celle des médicaments du groupe 4. On vérifie que le patient a des taux sériques suffisants (1,4 mg/l trois heures après la prise). L’équipe de Boston recommande un traitement séquentiel avec 900 mg d’isoniazide 2 fois par semaine [152].

Dans les formes communes, le protocole standard (2HRZE/ 4HR) reste efficace [128]. Dans les formes très bacillaires ou étendues, on ajoute un autre antibiotique auquel la souche est sensible, fluoroquinolone ou aminoside (2 mois) et on prolonge la durée totale de traitement à 9 mois au moins. Le traitement d’entretien comprend 3 médicaments : isoniazide, rifampicine et éthambutol (ou pyrazinamide ou fluoroquinolone).

Résistance de haut niveau à l’isoniazide. Nolan rapporte un taux de rechutes à 2 ans

de 5% sur une série de 44 patients traités pendant 6 mois quotidiennement par isoniazide, rifampicine, pyrazinamide et éthambutol [143].

Pour limiter le risque de rechute, la durée de traitement est habituellement étendue à 9 mois. Le traitement d’attaque comporte 2 mois avec rifampicine, pyrazinamide et éthambutol et le traitement d’entretien 7 mois avec rifampicine et éthambutol [158].

Dans les formes sévères, on ajoute une fluoroquinolone, un aminoside ou on laisse le pyrazinamide pendant toute la durée du traitement.

VI.2.1.2. Résistance à la rifampicine

L’OMS propose 12 à 18 mois de traitement : 2 mois de phase d’attaque avec isoniazide, éthambutol, moxifloxacine, pyrazinamide et, en cas de tuberculose étendue, un injectable, puis un relais par isoniazide, éthambutol et moxifloxacine [214].

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L’American Thoracic Society propose un traitement de 12 mois sans arrêt du pyrazinamide [6].

VI.2.1.3. Résistance au pyrazinamide

La résistance isolée au pyrazinamide est retrouvée exceptionnellement sur une souche de Mycobacterium tuberculosis. En revanche, elle est constitutionnelle sur les souches de

Mycobacterium bovis.

Le protocole comportant trois mois d’isoniazide, rifampicine et éthambutol puis 6 mois avec isoniazide et rifampicine a prouvé son efficacité [65].

VI.2.1.4. Résistance à l’éthambutol

L’utilisation de l’éthambutol se justifie par le risque de sélectionner des résistances supplémentaires pendant la phase initiale du traitement en cas de résistance non encore détectée.

Le protocole de 2 mois avec isoniazide, rifampicine et pyrazinamide puis de 4 mois avec isoniazide et rifampicine est efficace sur une souche sensible à ces 3 antibiotiques [65]

.

VI.2.2. Poly- et multirésistances

Le taux de rechute des patients présentant plusieurs résistances sans multirésistance se situe autour de 40% [105].

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Le tableau VIII donne les protocoles en fonction du profil de résistance.

Tableau VIII : Protocoles de traitement en fonction de résistance

Résistance Protocole

Formes habituelles Formes graves

H bas niveau 2 H-R-E-Z / 4 H-R Prolonger le traitement (9 mois) et

laisser E pendant toute la durée

H haut niveau 2 R-E-Z / 7 R-E

Ajouter une FQ ou laisser Z pendant toute la durée du traitement

R 2 H-Z-E-Mfx /10 H-E-Mfx

Ajouter Am à la phase initiale et prolonger le traitement à 18 mois en conservant Z pendant la phase de relais. Z 3 H-R-E / 6 H-R E 2 H-R-Z / 4 H-R H haut niveau, Z, ± S 3 R-E-Mfx-Am / 7 R-E 9 R-E-Mfx

Prolonger le traitement à 12 mois H haut

niveau, E, ± S

3 R-Z-Mfx / 7 R-Mfx 3 R-Z-Mfx / 7 R-Z

Ajouter Am et prolonger à 12 mois H haut niveau, Z, E, ± S R, E, ± S R, Z, ± S H, R, ±S H, R, Eto H, R, E, ± S H, R, Z, ± S H, R, Z, E, ± S 3 R-Mfx-Eto-Am / 15 R-Mfx-Eto 3 H-Z-Mfx-Am / 15 H-Z-Mfx 3 H-E-Mfx-Am / 15 H-E-Mfx 6 Z-E-Mfx-Am / 12 Z-E-Mfx 6 Z-E-Mfx-Am-PAS / 12 Z-E-Mfx-PAS 6 Z-Mfx-Am-Eto-PAS / 12 Z-Mfx-Eto-PAS 6 Z-Mfx-Am-Eto-Cs / 12 Z-Mfx-Eto-Cs 6 E-Mfx-Am-Eto-PAS / 12 E-Mfx-Am-Eto-PAS 6 E-Mfx-Am-Eto-Cs / 12 E-Mfx-Am-Eto-Cs 6 Mfx-Am-Eto-PAS-Cs / 12 Mfx-Eto-PAS-Cs Injectable 6 mois

Prescrire Am au moins 6 mois et ajouter Eto

6 Z-E-Mfx-Am-Eto / 12Z-E-Mfx-Eto Traitement au moins 1 an après la négativation en culture des expectorations

Traitement 18 mois et / ou au moins 1 an après la négativation en culture des expectorations

En cas de résistance à l’Am, remplacer celui-ci par capréomycine (Cm).

H: isoniazide ; R: rifampicine ; E: éthambutol ; Z: pyrazinamide ; FQ: fluoroquinolone ; Mfx: moxifloxacine ; Am: amikacine ; Eto: éthionamide ; PAS: acide para-aminosalicylique ; Cs: cyclosérine.

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