Présentation des principaux composés antimitotiques

On compte trois sites de fixation principaux de petites molécules sur la tubuline, celui des taxoïdes, celui des vinca-alcaloïdes et celui de la colchicine A.14 En raison de leur fort intérêt thérapeutique, la synthèse ou l’hémisynthèse d’analogues de ces molécules fait encore aujourd’hui, l’objet de nombreuses recherches.15

I.2.2.1. Composés se liant au site des taxoïdes

13 Luch, A. ChemBioChem 2002, 3, 506-516.

14 (a) Hamel, E. Med. Res. Rev. 1996, 16, 207-231. (b) Kingston, D. J. Nat. Prod. 2009, 72, 507-515.

15 Beckers, T.; Mahboodi, S. Drugs of the future, 2003, 28, 767-785.

16 (a) Dabydeen, D.; Florence, G, Paterson, I.; Hamel, E. Cancer Chemother. Pharmacol. 2004, 53, 397-403. (b) Altmann, K.-H.; Gertsch, J. Nat. Prod. Rep. 2007, 24, 327-357.

Les molécules qui se fixent sur la tubuline au site des taxoïdes sont des composés qui stabilisent les microtubules et empêchent ainsi leur dépolymérisation, ce qui a pour effet de stopper le processus de la division cellulaire entre la métaphase et l’anaphase. Cette action ne conduit pas obligatoirement à la mort de la cellule. Ces composés se lient sur la sous-unité β à l’intérieur du tube que forment les microtubules.16

O R'O HO OH O AcO H O O NH Ph HO R ^O BzO 10-désacétylbaccatine III 16 (R' = H) R = Ph, R' = Ac : paclitaxel 17 (Taxol®) R = Ot-Bu, R' = H : docetaxel 18 (Taxotère^®)

Figure 13 : le Taxol® 17 et ses dérivés

Le Taxol^® 17 est un diterpène qui a été découvert en 1971 (Figure 13).17 Il s’agit d’un composant du tronc de l’if du pacifique Taxus brevifolia. Son mode d’action sur les microtubules a été démontré pour la première fois en 1979 par Suan Horwitz et ses collaborateurs.18 Ce composé a reçu l’accord de la FDA pour être utilisé contre le cancer du sein en 1992 puis son utilisation s’est étendue aux traitements pour les cancers des ovaires ou encore des poumons. Du fait de sa faible abondance naturelle, son hémisynthèse est réalisée à partir de la 10-désacétylbaccatine III 16 présente dans les aiguilles d’ifs.

O O OH R O O S N R = H : épothilone A 19 R = Me : épothilone B 20 O O HO OH OH O OH NH₂ O (+)-discodermolide 21

Figure 14 : composés agissant au site des taxoïdes

Une autre famille de composés se liant au site des taxoïdes, les épothilones, a été découverte à la fin des années 1980 suite à une expérience visant à trouver de nouveaux composés antifongiques. L’épothilone B 20 est la molécule naturelle la plus active, elle est actuellement développée chez Novartis sous le nom d’EPO906 et se trouve en phase clinique III.19

Le (+)-discodermolide 21 a été isolée pour la première fois en 1990 à partir de l’éponge marine Discodermia dissoluta (Figure 14). D’après les tests biologiques effectués, le (+)-discodermolide se lie au même site que le Taxol^® 17 sur la tubuline. Il a également pour effet de stabiliser les microtubules mais plus rapidement que le Taxol^® 17. Il est aussi actif sur

certaines cellules cancéreuses (colon, ovaires) qui sont résistantes aux composés de type Taxol^®. Le (+)-discodermolide 21 pourrait donc représenter un bon candidat pour un

17 Wani, M. C.; Taylor, H. L.; Wall, M. E. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2325-2327.

18 Schiff, P. B.; Fant, J.; Horwitz, S. B. Nature 1979, 277, 665-667.

traitement anticancéreux. Cependant, il est peu accessible par extraction du produit naturel (0,002% en masse) et suscite donc un fort intérêt au niveau synthétique.20

Il a été observé des mutations de la sous-unité β de la tubuline lors de certains traitements de cancer par des composés comme le Taxol^® 17, ce qui engendre des phénomènes de résistance.

Il est donc important de continuer la synthèse de nouveaux anticancéreux stabilisateurs des microtubules afin de palier ces mutations.

I.2.2.2. Composés se liant au site des vinca-alcaloïdes

N H N ^OH Et N R N H OH OCOMe H Et CO₂Me MeO₂C R = Me : vinblastine 22 R = CHO : vincristine 23 N H N N ^N O O O O H N O O H S N dolastatine 10 24 MeO

Figure 15 : composés se fixant au site des vinca-alcaloïdes La vinblastine 2221 et la vincristine 23 sont deux alcaloïdes bis-indoliques tous deux isolés à partir de Catharanthus roseus (Figure 15). Ce sont deux composés antimitotiques qui ont pour action d’inhiber la polymérisation de la tubuline en se liant sur la sous-unité β au niveau du pôle (+). Afin d’augmenter leur activité de nombreux analogues ont été synthétisés.

D’autres produits naturels se fixent également au même site sur la tubuline, comme la dolastatine 10 24 (Figure 15).

I.2.2.3. Composés se liant au site de la colchicine

La colchicine A est le premier composé antimitotique naturel à avoir été découvert (Figure 16). Cette molécule est extraite d’une plante, Colchicum automnale. A cause de sa toxicité trop élevée elle ne peut être utilisée comme agent anticancéreux.

20 (a) Kalesse, M. ChemBioChem 2000, 1, 171-175. (b) Smith A.; Freeze B. Tetrahedron 2008, 64, 261-298.

21 Gigant, B.; Wang, C.; Ravelli, R. B. G.; Roussi, F.; Steinmetz, M. O.; Curmi, P. A.; Sobel, A.; Knossow, M. Nature 2005, 435, 519-522.

OMe MeO MeO O MeO NHAc Figure 16 : la colchicine A

Le site d’action de la colchicine sur la tubuline se trouve sur la sous-unité β à l’interface avec la sous-unité α.22 La colchicine forme un complexe avec des dimères de tubuline à l’intérieur de la matrice des microtubules ce qui a pour effet de bloquer la polymérisation de la tubuline en microtubules.

Plusieurs familles de composés naturels sont connues pour se lier sur le même site que la colchicine A (Figure 17).23 La famille des combrétastatines dont la combrétastatine A-4 25 est l’une des molécules les plus actives, les allocolchicinoïdes comme le N-acétylcolchinol B, les podophyllotoxines24 ou encore la famille des stéganes dont la stéganacine 28 a fait l’objet d’études in vitro. O O O O OMe MeO MeO OAc OMe MeO MeO OH NHAc OMe MeO MeO OH MeO

combrétastatine A-4 25 N-acétylcolchinol B (-)-stéganacine 28 O O O O OMe OMe MeO R R = OH podophyllotoxine 126 R = H désoxypodophyllotoxine 27 Figure 17 : composés agissant au site de la colchicine

22 (a) Boyé, O.; Getahun, Z.; Grover, S.; Hamil, E.; Brossi, A. J. Labelled Compd. Radiopharm. 1993, 33, 293- 299. (b) Ravelli, R.; Giant, B.; Curmi, P.; Jourdain, I.; Lachkar, S.; Sobel, A.; Knossov, M. Nature 2004, 428, 198-202.

23 Sackett, D. Pharmac. Ther. 1993, 59, 163-228.