Préparation d’hexaamides 4,6 par variation de la nature de la diamine

Un des objectifs de cette étude a été de créer une bibliothèque d’oligoamides préparés selon les conditions développées par Rose pour former par la suite une série de polyamides à séquence contrôlée. La manière de créer cette bibliothèque a été de choisir d’autres dérivés de diacides ou diamines constituant ces hexaamides c’est-à-dire de choisir des dérivés soit de l’anhydride succinique soit de l’hexaméthylènediamine. Le choix s’est porté sur la diamine car peu de dérivés d’anhydride succinique sont commercialisés et que leur coût est non négligeable.

600 700 800

m/z 670,332

149 Un premier essai de synthèse d’oligoamides a été réalisé à partir du para-xylylènediamine et de l’anhydride succinique. Cette diamine a été choisie en raison de l’aromaticité de son cycle qui permettrait d’introduire des interactions "-" à l’oligomère. Cependant la diamine choisie n’est pas soluble dans les conditions employées par Rose c’est-à-dire dans le mélange HOBt/NMP. Des tests de solubilité ont été effectués par conséquent dans le méthanol, le THF, le chloroforme, le dichlorométhane, le xylène et le toluène. Le meilleur solvant pour solubiliser la diamine est le méthanol. Cependant, ce solvant est incompatible avec la synthèse sur une résine Wang à base de polystyrène car tout comme l’eau, ce dernier induit la compaction de la résine or le bon gonflement d’une résine est un facteur essentiel à l’efficacité des réactions. En effet, la résine est une bille de polystyrène réticulé et même si les réactions peuvent se faire à la surface, la plupart de ces réactions ont lieu à l’intérieur de la matrice de polystyrène de ce fait, il est important de maintenir un bon gonflement de cette dernière pour éviter le confinement. Face à ces contraintes, les études ont été poursuivies avec un autre dérivé de diamine c’est-à-dire avec le 1,4-bis(aminométhyl)cyclohexane (Figure 153). Tout comme la para-xylylènediamine, cette dernière a été choisie dans un souci de maintenir le même nombre de carbones séparant les fonctions amines que son prédécesseur linéaire. Les premiers essais ont débuté avec la synthèse de composés comportant quatre unités au total puis six unités dans un second temps.

Figure 153. Structure des oligoamides ciblés.

Les espèces visées ont été construites par l’addition alternée de l’anhydride succinique et du 1,4-bis(aminométhyl)cyclohexane sur une résine Wang fonctionnalisée avec une glycine et séparées de la résine par un clivage dans un mélange de TFA/DCM (9/1). L’analyse par spectrométrie de masse MALDI-ToF a montré la présence inattendue de dimères et d’impuretés en plus de celle des composés voulus (Figure 154). Cette réaction aurait probablement eu lieu durant le clivage. En effet, il se pourrait que par ce clivage en milieu acide, les composés bifonctionnels comprenant un acide carboxylique et une amine seraient libérés favorisant ainsi une réaction entre eux-mêmes. L’hypothèse d’un éventuel pontage a

150 été écartée dans la mesure où les espèces pontées présentent toutes des fonctions acides carboxyliques terminales (Figure 145)

Figure 154. Spectre MALDI-ToF de l’oligoamide préparé à partir de deux unités anhydrides succiniques et deux unités 1,4-bis(aminométhyl)cyclohexanes.

Afin de vérifier la viabilité de cette hypothèse, une série d’oligoamides à six unités basée sur le même couple de diacide carboxylique et diamine a été préparée. Cependant, avant clivage, la fonction amine terminale de ces espèces a été protégée par un groupement Fmoc dans le but d’éviter d’éventuelles dimérisations. La réaction de protection a été réadaptée de la littérature et a consisté en l’utilisation du groupement chlorure de fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc-Cl) en présence de triéthylamine.191 Ces composés ont été caractérisés par RMN 1H ce qui a permis d’observer des signaux spécifiques aux protons (g) du cycle de la diamine aux environs de 2-3 ppm ou encore ceux du groupement protecteur Fmoc compris entre 7 et 8 ppm (Figure 155).

L’analyse complémentaire par spectrométrie de masse MALDI-ToF a montré l’unique présence des pics correspondant aux espèces désirées à 971,081 uma ainsi que la présence d’adduits formés avec d’autres cations variés (Figure 156). La présence de signaux caractéristiques de protons appartenant au cycle de la diamine (f et g) situés à 0,75 à 1,55 ppm en RMN 1H a permis de corroborer la formation des composés désirés.

600 800 1000 [M+H]⁺ m/z 524,217 805,069 1028,904 [2M+H]⁺ ?

151

Figure 155. Analyse par RMN 1H dans le TFA deutéré de l’oligonylon à base de 1,4-bis(aminométhyl)cyclohexane et d’anhydride succinique.

Figure 156. Spectre de masse MALDI-ToF de l’oligonylon formé à partir du 1,4-bis(aminométhyl)cyclohexane et de l’anhydride succinique .

800 900 1000 1100 [M+ k] + [M+ H] +

m/z

152

5. Optimisation de la synthèse d’oligonylons 4,6

Même si les conditions de synthèse ont été améliorées avec l’approche décrite par Rose, les espèces pontées n’ont néanmoins pas pu être évitées avec l’approche « AA+BB ». Par conséquent, des tentatives de purification ont été effectuées. Elles ont consisté à séparer les oligoamides non pontés des espèces pontées suivant les conditions décrites par Brisson et al.8 Les composés pontés comprennent deux fonctions acides carboxyliques terminales tandis que ceux non pontés sont bifonctionnalisés avec une amine et un acide carboxylique. De ce fait, par un traitement acide dans un premier temps avec un mélange de bromure d’hydrogène (HBr) à 33% dans l’acide acétique (AcOH) suivi d’un mélange de HBr à 1% dans le méthanol, les composés désirés c’est-à-dire non pontés auront leur fonction amine terminale protonée tandis que les autres n’ayant que des fonctions acides carboxyliques terminales ne le seront pas. Ainsi ces derniers seront insolubles dans le méthanol et pourront être séparés des composés désirés par filtration puisque ceux-ci seront solubles dans le solvant et pourront être isolés après traitement avec une solution alcaline (Figure 157).

Figure 157. Stratégie de purification des oligoamides.

Cette méthode n’a pas fonctionné avec les oligoamides étudiés car aucune précipitation n’a été observée. La différence entre les espèces pontées et les espèces non pontées semblerait ne

153 pas être assez marquée pour conduire à une précipitation puisqu’elle se situe uniquement au niveau de la protonation de l’amine terminale. En attente de trouver de meilleures conditions de purification, la synthèse a été optimisée.