Synthèse itérative d’oligo(triazole-amide)s moléculairement encodés par une approche
5. Evaluation de l’oligomère 011 préparé à partir de dérivés d’acide 4- 4-pentynoique par microscopie à effet tunnel 4-pentynoique par microscopie à effet tunnel
Afin de confirmer le caractère monomoléculaire des oligomères synthétisés, la structure moléculaire de l’oligomère 011 préparé à partir d’acide 4-pentynoique et de 11-azido-3,6,9-trioxaundécan-1-amine a été étudiée par microscopie à effet tunnel à titre d’exemple, employant la technique de dépôt de faisceau d’ions par électrospray (electrospray ion beam deposition). Cette technique repose sur l’utilisation d’une source d’ionisation par électronébuliseur couplée à un système de vide différentiel dans lequel le faisceau d’ions est formé, les masses sont analysées et sélectionnées puis déposées sur un substrat.179 Cette étude a permis d’apporter des éléments sur la topographie et les densités des états électroniques de l’échantillon. Elle a été réalisée par l’équipe de Stephan Rauschenbach de l’Institut Max Planck de Stuttgart. Les images obtenues après dépôt de ce dernier sur du cuivre 111 ont montré que plusieurs conformations seraient présentes et seraient probablement dues à la flexibilité des groupements tétra(éthylène glycol). Afin d’analyser au mieux la structure des oligomères, celle-ci a été étirée à l’aide de la pointe du microscope. A une échelle de l’ordre de 1,6 nm, deux zones plus claires sont visibles. Ces zones correspondent à des zones avec une densité électronique plus grande et pourraient
650 700 750 800 850 900 950 1000
[M+Na]+
m/z 793,480
87 probablement représenter les noyaux triazoles de l’oligomère 011. L’idée est de pouvoir observer des différences dans la structure moléculaire de chaque combinaison. Les dernières images obtenues ont indiqué la présence de deux petits lobes pouvant probablement correspondre aux groupements méthyles or à ce stade, des études plus poussées sont attendues dans le but d’observer les oligomères avec plus de précision et peut être ainsi pouvoir mieux distinguer les groupements méthyles (Figure 90). L’étude sur la combinaison 000 est attendue afin d’effectuer une étude comparative avec la combinaison 011 et d’obtenir une preuve complémentaire sur l’identité de ces lobes.
Figure 90. Spectre ESI de l’oligomère 011 (haut) et cliché de la structure étirée de la combinaison 011 avec sa représentation structurale correspondante (Tableau 1, entrée 6) à 1,6 nm (bas).
6. Conclusions
Une bibliothèque de huit oligomères à séquences contrôlées dont l’encodage est inspiré du code binaire (0, 1) a été obtenue selon une approche « AB+CD » à partir d’une résine Wang et à travers une série de réactions chimiosélectives alternant réaction
CH3?
88 d’amidification/estérification et CuAAC et ne nécessitant par conséquent pas de groupements protecteurs. L’information encodée sur le squelette de l’oligomère est représentée par l’utilisation de monomère AB non méthylé (0) et méthylé (1) à différentes positions associée à celle d’unité intercalante CD à base d’oligo(éthylène glycol). Ainsi un système comprenant deux types de monomères AB pouvant être placés à trois sites différents sur la chaine de l’oligomère comportant cinq unités au total (soit trois monomères AB et deux unités intercalantes CD) a donné lieu à 23 = 8 possibilités. Les combinaisons comprenant une ou deux unités (1) excepté celles où le monomère substitué (1) est inséré en dernière position n’ont pas particulièrement posé de problème majeur après l’emploi d’une résine Wang à plus faible taux de fonctionnalisation en passant de 0,7 mmol à 0,22 mmol de groupes fonctionnels par gramme de résine.
L’optimisation des conditions de synthèse des oligo(triazole-amide)s comportant l’unité codante (1) en dernière position a été plus longue. Après plusieurs changements inefficaces des conditions de temps et de température de réaction, celui indiquant une répétition de la dernière étape six fois s’est révélée être plus efficace. Cette optimisation a permis de compléter la série de combinaisons. Pour les huit oligomères dérivés de l’acide 4-pentynoique, les analyses de RMN 1H et de spectrométrie de masse MALDI-ToF ont confirmé l’obtention des oligomères monodisperses à séquences contrôlées. Cet aspect est crucial car la monodispersité est un critère important dans la conception de polymères moléculairement encodés. Ces travaux sont la preuve que le principe d’encodage peut être appliqué à des oligomères synthétiques. Il est à noter que cette approche n’est pas seulement limitée aux monomères présentés ici mais peut être étendue à une variété d’unités de construction AB et CD plus large. L’encodage d’un code binaire représenté par la présence ou non du méthyle sur les monomères AB pourrait aussi en principe être appliqué par l’utilisation des unités CD linéaires/substituées. De plus, de par la chimiosélectivité des réactions impliquées dans l’approche « AB+CD », une automatisation des procédés sur une plateforme automatisée pourrait être envisagée. Il est à noter que l’information portée par les monomères substitués AB (1), initialement représentée par le groupement méthyle, pourrait être étendue à des substituants de nature différente. Des groupements plus ramifiés ou encore comportant des hétéroatomes pourraient être envisagés. Ainsi, ces études préliminaires obtenues avec des oligomères courts représentent la base de l’édifice conduisant à la synthèse de macromolécules moléculairement encodées à plus haute masse
89 molaire. La synthèse de ces derniers promettrait une avancée considérable en termes de densité de stockage mais leur lecture représente d’une autre part un tout autre challenge.180
La méthode de synthèse de pentamères moléculairement encodés a été validée par les travaux décrits dans ce chapitre. Cette approche itérative a été développée pour la synthèse d’oligomères relativement courts et n’est cependant plus adaptée pour des séquences plus longues car celle-ci serait fastidieuse. Une méthode plus simple que l’approche itérative a été proposée pour la préparation de macromolécules de longues séquences. Décrite dans le chapitre suivant, cette stratégie a consisté à synthétiser ces dernières par réactions de couplage.