Préparation de la N-tosyl-2-phényl-trifluorométhyl-aziridine rac-135

Nous avons envisagé de préparer l’aziridine activée rac-135 par cyclisation de l’α -hydroxy-tosylamide rac-136. Celui-ci pourrait être obtenu en deux étapes à partir de l’amino-éther rac-111, soit par tosylation, suivie des étapes de déprotection (déallylation et débenzylation), soit par tosylation chimiosélective de l’amino-alcool déjà déprotégé (schéma 94).

216 Kohrt, J.T., Gu, J.-X., Johnson, C.R. J. Org. Chem. 1998, 63, 5088-5093.

BnNH

La tosylation de l’amino-éther rac-111 par le chlorure de tosyle dans la pyridine en présence de DMAP et la déallylation du tosylamide formé rac-137 dans les conditions habituelles sont effectuées sans difficulté et le composé rac-138 est isolé avec un excellent rendement (schéma 95). Par contre, les conditions habituelles de débenzylation (HCO2NH4 / Pd/C) s’avèrent infructueuses : aucune conversion n’est observée. Ceci est vraisemblablement dû à la diminution de la réactivité de la liaison N-benzyle, liée à la désactivation de l’azote par le groupement tosyle.

BnNH

Afin de contourner ce problème, nous avons inversé les étapes de tosylation et de déprotection.

L’amino-alcool rac-118 est débenzylé dans les mêmes conditions avec un bon rendement (75%) pour conduire au produit rac-139 (schéma 96), à partir duquel un essai de cyclisation suivant les conditions mises au point précédemment (PPh3 /CCl4 / Et3N / MeCN) a été tenté. Malheureusement, nous n’avons pas pu déterminer la structure du produit majoritaire qui s’est dégradé sur silice. En revanche, la tosylation de l’amino-alcool rac-139 dans les mêmes conditions que précédemment conduit chimiosélectivement à la formation du tosylamide attendu rac-136, et ce, avec un très bon rendement (79%) (schéma 96).

Des essais de cyclisation ont été réalisés avec rac-136. Seule une faible quantité de la N-tosyl-aziridine rac-135 (20%) est formée avec le système PPh3 / CCl4 / Et3N, contrairement à ce qui avait été observé lors de la préparation de l’aziridine benzylée, alors que les conditions de Mitsunobu donnent un excellent rendement (94%) (tableau 29).

Tableau 29

Entrée Conditions réactionnelles (éq.) Solvant T (°C) t Rendement isolé 1 PPh₃ (3,2) / CCl₄ (8,1) / Et₃N (4,0) MeCN ta → 85°C 24h 0%^a 2 PPh₃ (1,6) / DEAD (1,6) / Et₃N (2,5) THF ta 6h 94%

(a) Brut réactionnel contenant 20% du produit attendu.

Le schéma 97 récapitule les essais effectués pour accéder à la N-tosyl-aziridine rac-135.

BnNH

4.4.3 Ouvertures nucléophiles de 2-phényl-2-trifluorométhyl-aziridines : étude préliminaire en série racémique

4.4.3.1 Intérêt et préparation des β-trifluorométhyl-β-amino-alcools et des diamines trifluorométhylés : rappels bibliographiques

Nous avons choisi de tester l’ouverture des aziridines par l’eau et la benzylamine, ce qui devrait permettre d’accéder à des β-trifluorométhyl-β-amino-alcools et à des α,β-diamines trifluorométhylées.

Préparation de β-trifluorométhyl-β-amino-alcoolsà partir d’imines trifluorométhylées :

L’addition d’une aldimine trifluorométhylée sur un cétène conduit à une azétidinone, qui peut être ouverte par un nucléophile pour conduire à un β-trifluorométhyl-β-amino-alcool syn α

La substitution nucléophile d’un α-hydroxy-ester sur une chloro-imine conduit à un imino-éther qui se réarrange sous l’action d’une base pour former l’α-hydroxy-imine. Cette dernière peut être réduite pour conduire au β-trifluorométhyl-β-amino-alcool anti (schéma 99).²¹⁸

N

Zanda et son groupe ont décrit l’utilisation d’une réaction de chloro-Pummerer, qui, à partir de sulfoxydes α-lithiés et d’imines trifluorométhylées, permet d’accéder aux β-trifluorométhyl-β -amino-alcools anti racémiques via le réarrangement d’une β-sulfoxyde-trifluorométhylamine intermédiaire (schéma 100).²¹⁹

217 Abouabdellah, A., Bégué, J.-P., Bonnet-Delpon, D., Thanh Nga, T.T. J. Org. Chem. 1997, 62, 8826-8833.

218 Uneyama, K., Hao, J., Amii, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4079-4082.

219 Crucianelli, M., Bravo, P., Arnone, A., Corradi, E., Meille, S.V., Zanda, M. J. Org. Chem. 2000, 65, 2965-2971.

F₃C

Les β-trifluorométhyl-β-amino-alcools peuvent être préparés par addition d’un organomagnésien vinylique sur une aldimine trifluorométhylée. La présence d’une copule chirale sur cette dernière permet d’accéder à la vinyl-trifluorométhylamine optiquement pure (schéma 101). La bromation de l’insaturation et la substitution de l’un des bromes par l’eau conduisent finalement au composé attendu (schéma 101a).²²⁰ L’oléfine peut aussi être soumise à une réaction de coupure oxydante pour conduire à l’alcool primaire (schéma 101b).²²¹

CF₃ diastéréosélective d’un aldéhyde β-aminé β-trifluorométhylé optiquement pur. L’amino-alcool est ensuite soumis à une désulfénylation réductrice stéréosélective (schéma 102).²²²

220 Ngoc Tam, N.T., Magueur, G., Ourévitch, M., Crousse, B., Bégué, J.-P., Bonnet-Delpon, D. J. Org. Chem.

2005, 70, 699-702.

221 Kuduk, S.D., Di Marco, C.N., Pitzenberger, S.M., Tsou, N. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 2377-2381.

222 (a) Volonterio, A., Vergani, B., Crucianelli, M., Zanda, M., Bravo, P. J. Org. Chem. 1998, 63, 7236-7243. (b) Volonterio, A., Bravo, P., Corradi, E., Fronza, G., Meille, S.V., Vergani, B., Zanda, M. J. Fluorine Chem. 2000, 108, 245-252.

CF₃

La réduction d’α-amino-acides α-trifluorométhylés ou de dérivés carbonylés est également une méthode de choix pour synthétiser ces composés (schéma 103).^186,223

Cl CF₃ dihydroxylation asymétrique de Sharpless d’un dérivé trifluorométhylvinylique) permet de préparer un β-trifluorométhyl-β-amino-alcool syn énantiopur (schéma 104).²²⁴

CF₃

Enfin, la transformation du groupement amine d’une diamine chirale en alcool via une réaction de diazotisation avec NaNO2 conduit à l’amino-alcool optiquement pur (schéma 105).²²⁵

223 (a) Sergeeva, N.N., Golubev, A.S., Hennig, L., Burger, K. Synthesis 2002, 2579-2584. (b) Disalvo, D., Thomson, D.S., Kuzmich, D., Regan, J., Kowalski, J. Patent WO 2006/071609, 2006.

224 Jiang, Z.-X., Qing, F.-L. J. Org. Chem. 2004, 69, 5486-5489.

225 Huguenot, F., Brigaud, T. J. Org. Chem. 2006, 71, 7075-7078.

N asymétrique.²²⁷ Les composés trifluorométhylés sont en revanche moins connus, notamment en série optiquement pure.

La trifluorométhylation d’imines activés β-aminées a été décrite par Prakash, via des sulfinylimines chirales (cf. § 1.3.3.3.3).⁹⁹

Une des méthodes les plus classiques pour obtenir ces synthons consiste à réduire une β-cyano-amine (schéma 105).²²²

Une réaction d’aza-aldol de complexes chiraux du Ni(II) de glycine avec des aldimines trifluorométhylées permet d’obtenir l’α,β-diamino-acide β-trifluorométhylé avec un excellent rendement (91%) et une excellente diastéréosélectivité (98%) (schéma 106).²²⁸

Ni

L’addition de Michael diastéréosélective d’amines chirales sur des trifluoro-nitropropènes constitue également une méthode efficace pour obtenir des éthylène-diamines trifluorométhylées énantiopures (schéma 107).²²⁹

226 Bergmeier, S.C. Tetrahedron 2000, 56, 2561-2576.

227 Kizirian, J.-C. Chem. Rev. 2008, 108, 140-205.

228 Soloshonok, V.A., Avilov, D.V., Kukhar, V.P., Van Meerwelt, L., Mischenko, N. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4671-4674.

229 (a) Molteni, M., Volonterio, A., Zanda, M. Org. Lett. 2003, 5, 3887-3890. (b) Turconi, J., Lebeau, L., Paris, J.-M., Mioskowski, C. Tetrahedron 2006, 62, 8109-8114.

O préparation de ces synthons (cf. § 4.4.1.2).^213c,214

4.4.3.2 Ouverture par l’eau

La présence d’un centre quaternaire encombré rend difficile l’ouverture de l’aziridine non activée rac-134. De manière prévisible, le chauffage d’une solution d’aziridine rac-134 dans l’eau sans activation ne donne aucune résultat (tableau 30, entrée 1). De même, une très faible conversion est observée en présence d’acide sulfurique (entrée 2). En revanche, avec un mélange d’acide perchlorique / eau (1/4) à chaud,²³⁰ l’ouverture est effective et régiosélective, bien qu’une faible quantité de l’amino-alcool rac-118 soit obtenue (entrée 3). Le produit majoritaire rac-140 correspond, comme on pouvait l’attendre, au produit résultant de l’attaque de l’eau sur le carbone le moins encombré (la régiosélectivité de l’ouverture sera discutée au § 5.4.4.2).

Cette méthode permet d’accéder au β-trifluorométhyl-β-amino-alcool rac-140, régioisomère du β-amino-trifluorométhylcarbinol rac-118.

(a) déterminé par RMN ¹⁹F sur le brut réactionnel avant purification. (b) rendements en produits isolés, séparés par chromatographie sur gel de silice. (c) aucune conversion. (d) 6% de rac-140 dans le brut réactionnel (d’après la RMN ¹⁹F).

230 Alezra, V., Bonin, M., Micouin, L., Policar, C., Husson, H.-P. Eur. J. Org. Chem. 2001, 2589-2594.

4.4.3.3 Ouverture par la benzylamine

L’ouverture de l’aziridine non-activée rac-134 par des amines pour former des diamines devait présenter des difficultés supplémentaires, l’utilisation d’acides de Brönstedt ou de Lewis diminuant la nucléophilie de l’amine.²⁰⁴ Malgré tout, des essais d’ouverture de l’aziridine rac-134 par la benzylamine ont été effectués (tableau 31). Les diverses conditions utilisées (activation nucléophile,²³¹ acide²³² ou quaternisation de l’amine²¹⁴) se sont cependant avérées infructueuses. Ce résultat confirme donc ceux observés précédemment.²¹⁴

Tableau 31

NRBn

CF₃ NHBn Ph N

CF₃ Ph rac-134

BnNH₂

R = H, All Bn

Entrée Conditions réactionnelles (éq.) Solvant T (°C) t Conversion 1 BnNH₂ (3,9) / P(n-Bu)₃ (1,2) MeCN ta → reflux 24h 0%

2 BnNH₂ (4,4) / LiNTf₂ (1,2) DCM ta → reflux 24h < 5%

3 1) AgBF₄ (1,1) / All-I (1,4)

2) BnNH₂ (14) DCM 1) 0°C

2) ta 3j 13%

La réaction d’ouverture par la benzylamine a par conséquent été testée sur la N-tosyl-aziridine rac-135 en présence de divers activateurs (tableau 32). Quel que soit l’activateur utilisé (acides de Lewis ou nucléophiles auxiliaires), les réactions sont propres. Dans le cas de l’activation par la tri-butyl-phosphine, l’α,β-diamine rac-141 est isolée avec un excellent rendement (entrée 3).

L’utilisation de la tri-butyl-phosphine en quantité sub-stoechiométrique avec la benzylamine constitue des conditions réactionnelles intéressantes, moins dangereuses que l’utilisation de LiClO4, moins coûteuses que les sels de bismuth, et plus efficaces que le DABCO ou l’absence d’activation.

Ces conditions ont donc été choisies pour l’ouverture des substrats énantiopurs (cf. § 4.4.4.3).

231 Hou, X.-L., Fan, R.-H., Dai, L.-X. J. Org. Chem. 2002, 67, 5295-5300.

232 Cossy, J., Bellosta, V., Alauze, V., Desmurs, J.-R. Synthesis 2002, 2211-2214.

Tableau 32

Entrée BnNH₂ (éq.) Activateur (éq.) Pourcentage du produit dans le brut réactionnel^a

1 3,7 BiCl₃ (0,16)²³³ 95%

2 3,8 LiClO₄ (1,1)²³⁴ 96%

3 2,3 P(n-Bu)₃ (0,6) 92% (89%)^b

4 2,8 DABCO (0,8)²³⁵ 88%

(a) pourcentage déterminé par RMN ¹⁹F. (b) rendement isolé.

Les synthèses et les conditions d’ouverture nucléophiles mises au point en série racémique ont ensuite été appliquées aux amino-alcools énantiopurs (R)-111 et (R)-114.

4.4.4 Synthèse et ouverture nucléophile de 2-phényl(éthyl)-2-trifluorométhyl-aziridines chirales