Précautions d’emploi du resvératrol avec certaines molécules de chimiothérapie :

l’activité des cytochromes (29). Ces enzymes sont responsables de la majeure partie du métabolisme des xénobiotiques, et un changement de leur activité modifiera la

biodisponibilité d’un composé substrat. Ainsi en inhibant le CYP3A4, responsable de 50% du métabolisme des médicaments, le resvératrol peut potentiellement augmenter la

biodisponibilité et par conséquent la toxicité des chimiothérapies métabolisées en dérivés inactifs par ce cytochrome, dont les taxanes, les vinca-alcaloïdes, l’irinotécan, l’étoposide, le géfinitib et l’imatinib (39). A l’inverse, pour des prodrogues comme le cyclophosphamide et l’ifosfamide, l’inhibition du CYP3A4 pourra réduire la production du métabolite actif et ainsi l’efficacité (39). De la même manière, l’inhibition du CYP2D6, particulièrement importante pour le métabolisme du tamoxifène en de l’endoxifène, pourrait potentiellement diminuer la concentration plasmatique en métabolite actif et ainsi augmenter le risque de rechute décrite dans le cancer du sein (40).

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Bien qu’aucune interaction médicamenteuse n’ait été signalée chez les patients consommant du resvératrol sous forme de compléments alimentaires en parallèle de leur traitement, des études cliniques sont nécessaires pour évaluer précisément les effets de telles associations sur l’efficacité et la toxicité des chimiothérapies.

2.3 Son action sur l’apoptose et le cycle cellulaire :

L’apoptose, une forme régulée de mort cellulaire, est un processus complexe impliquant une participation active des cellules affectées dans une cascade d'auto-destruction et

l'inhibition de l'apoptose entraîne une prolifération cellulaire incontrôlée, entraînant des

événements liés aux maladies auto-immunes et au cancer (Saikumar et al. 1999; Watson et al., 2000). L’apoptose est la défense la plus efficace contre le cancer. Les cellules tumorales peuvent acquérir une résistance à l’apoptose, par exemple, en surexprimant les protéines anti- apoptotiques comme Bcl-2 ou en diminuant ou en modifiant les protéines proapoptotiques comme Bax, l’expression de ces deux types de protéines est régulée par le gène supresseur de tumeur P53 (Miyashita et al.,1994; Wang, 1999). P53 est un facteur de transcription essentiel dans la prévention de la cancérogenèse, et il peut être altéré par des radiations, des produits chimiques, et des virus comme le papillomavirus.

La voie de p53 n'est pas efficace dans le cancer humain que ce soit par la mutation du gène p53, ou par la perte de la signalisation cellulaire en amont et en aval de p53

(Bourdon,2007). Puisque l’apoptose fournit un mécanisme physiologique d’élimination des cellules anormales, les facteurs alimentaires affectant l’apoptose peuvent présenter des effets importants sur la cancérogénèse. Il est concevable que l’activation de l’apoptose dans des cellules pré-cancéreuses offre un mécanisme de prévention du cancer par des facteurs alimentaires (Martin,2006). Par la suite, le resvératrol a montré une action anti-proliférative sur une grande variété de cellules tumorales humaines in vitro (Aggarwal et al.,2004;Howells

et al.,2007;Kundu and Surh,2008)

In vitro, de nombreuses expérimentations ont mis en évidence les effets inhibiteurs du

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dans la culture cellulaire diminuait la prolifération des cellules HepG2 d’hépatome de rat et d’hépatoblastome d’humain. Ces résultats ont été attribués à la capacité du resvératrol à empêcher ou à retarder l'entrée des cellules dans la mitose et à augmenter le nombre de cellules arrêtées dans la phase S et G2 / M.

Le facteur de croissance hépatique (HGF) est impliqué dans la prolifération et envahissement des tissus adjacents par les tumeurs hépatiques primaires. On a constaté que le resvératrol diminuait la diffusion induite par le HGF et l'invasion des cellules cancéreuses du foie avec une inhibition simultanée de la prolifération cellulaire, probablement due à un mécanisme post-récepteur plutôt qu'à l’apoptose (De Lédinghen et al.,2001). En examinant les effets anti- prolifératifs du resvératrol sur des cellules hépatiques cancéreuses humaines, Kuo et al (2002) a démontré que le resvératrol inhibait uniquement la croissance des cellules p53-positive HepG2, ce qui est le résultat de la mort cellulaire par apoptose via la voie dépendante de p53. Ces résultats ont également démontré que les cellules traitées au resvératrol étaient stoppées dans la phase G1 mais aussi associées à une augmentation de l’expression de p21 et Bax. Michels et al (2006) a observé des effets cytotoxiques du resvératrol sur des cellules d'hépatome de rat en raison de l'induction de l'apoptose via l'activation de la caspase. La surexpression de la molécule anti-apoptotique Bcl-2 a été associé à une augmentation de l’expression de la cyclooxygénase-2 (COX-2) (Tsujii and Dubois, 1995), de plus il a été démontré que le resvératrol supprimait l’activité des COX dans les foies de souris traitées avec du diethylnitrosamine (Khanduja et al,2004).

Le resvératrol peut à la fois réguler positivement la transcription et l'activité de SIRT-1. L'augmentation de SIRT-1, à son tour, inhibe l'expression et / ou l'activité de plusieurs

oncogènes, conduisant à une prolifération cellulaire réduite, une apoptose accrue et une suppression tumorale (Deng,2009).

Lin et al. a démontré l'existence d'un récepteur de la membrane plasmique du

resvératrol près du site de reconnaissance de l'arginine-glycine-aspartate sur l'intégrine αvβ3 qui est impliqué dans l'apoptose des cellules cancéreuses induite par le stilbène. Le traitement au resvératrol in vitro entraîne l'activation et la translocation nucléaire de la protéine kinase activée par un mitogene, la phosphorylation de Ser-15 de p53 et l'apoptose (Lin et al., 2011).

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Compte tenu de ces avantages, le resvératrol peut être utilisé en association avec

d'autres médicaments chimiothérapeutiques et une radiothérapie pour améliorer leur efficacité thérapeutique tout en limitant les effets secondaires négatifs associés à la chimiothérapie et à la radiothérapie. De plus, il semble logique d'étendre cette approche au domaine de la

chimioprévention, surtout si l'on considère que les agents chimiopréventifs alimentaires sont naturellement présents dans le régime alimentaire en combinaison (Francy-Guilford et Pezzuto, 2008).

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3 Place du resvératrol dans le traitement des maladies