Plasticité des LT CD4 +

Depuis la publication de l’article de Mosmann et al. sur la découverte des sous- populations Th1 et Th2, il est apparu de plus en plus clair que les LT effecteurs différenciés ne conservent pas le même phénotype tout au long de leur vie. De plus, plusieurs études ont rapporté la présence de LT exprimant simultanément des cytokines correspondant à différents sous-types (Guéry and Hugues, 2015).

Relation entre Th1 et Th2

Les lignées Th1 et Th2 sont considérées comme des lignées stables et s’excluent mutuellement. L’IFN-γ induit l’expression de T-bet qui à son tour induit l’expression de Runx3, ce dernier étant un inhibiteur de la synthèse d’IL-4, cytokine de la voie Th2 (Naoe et al., 2007). Inversement, l’IL-4 inhibe l’expression de la sous-unité β2 du récepteur à l’IL-12, inhibant ainsi

57 la voie de différenciation Th1 (Szabo et al., 1997). Cependant, les Th2 peuvent dans certaines conditions se mettre à produire de l’IFN-γ en plus de leur synthèse d’IL-4 sous l’action d’interférons et d’IL-12 (Hegazy et al., 2010). Cette plasticité entre les Th1 et les Th2 semble exister également chez l’Homme, du moins in vitro, car des Th1 restimulés avec de l’IL-4 et des Th2 restimulés avec de l’IL-12 peuvent devenir IFN-γ+ _IL-4+ _{(Messi et al., 2003).}

Relation entre Th1/Th2 et Th17

À l’inverse des Th1 et des Th2 qui semblent relativement stables, les Th17 montrent un haut degré de plasticité. Il a ainsi été rapporté l’existence de cellules exprimant à la fois de l’IFN-γ et de l’IL-17 ainsi que T-bet et ROR-γt dans plusieurs pathologies inflammatoires telles que la maladie de Crohn (Annunziato et al., 2007) et la PR (Nistala et al., 2010). Cette plasticité entre les Th1 et les Th17 a également été observée dans le modèle murin de colite induite par le transfert de LT à des souris Rag-/-_{. Liu et al. ont ainsi récemment démontré que des} lymphocytes Th1 transférés à ces souris pouvaient perdre leur expression d’IFN-γ et devenir des cellules productrices d’IL-17 sous l’influence du TGF-β, de l’IL-6 et de l’IL-23 (Liu et al., 2015). L’inverse a également été décrit : des lymphocytes Th17 polarisés in vitro et transférés à des souris Rag-/- _{peuvent se convertir en Th1 producteurs d’IFN-γ et inducteurs de colite (Harbour et} al., 2015). Dans l’EAE, les Th17 peuvent aussi se transformer en Th1 producteurs d’IFN-γ et cette conversion peut être induite par l’IL-12, qui augmente l’expression de T-bet et Runx1 (Wang et al., 2014), et/ou l’IL-23 qui peut également induire l’expression de T-bet (Hirota et al., 2011).

Des lymphocytes possédant un phénotype « Th2/17 » ont par ailleurs été observés dans la circulation de patients asthmatiques et ces cellules participent au développement de l’asthme en recrutant des leucocytes pro-inflammatoires (Wang et al., 2010). Elles expriment simultanément les facteurs de transcription GATA-3 et ROR-γt et produisent aussi bien l’IL-17 et l’IL-22 (Th17) que les IL-4, 5 et 13 (Th2). Cette étude a permis de montrer que sous l’influence de l’IL-1, de l’IL-6 et de l’IL-21, les Th2 pouvaient devenir sécréteurs d’IL-17. Une autre étude a démontré in vitro que les Th17, mais pas les Th2, pouvaient acquérir le phénotype « Th2/17 » sous l’influence des DC (Raymond et al., 2011). La sécrétion de cytokines de la voie Th2 par les Th17 serait, au moins en partie, due à l’IL-4 (Cosmi et al., 2010).

Relation entre Treg et Th17

Une particularité commune aux Treg et Th17 est l’importance du TGF-β pour leur différenciation, la présence ou non d’IL-6 indiquant vers quelle voie le LT naïf s’orientera. Dans la différenciation Th17, la présence de TGF-β semble être cruciale pour générer des Th17 non pathogènes, à l’opposé des Th17 générés en présence d’IL-23 (Ghoreschi et al., 2010). AhR peut

58 également, en fonction du ligand présent, induire la différenciation soit en Th17 soit en Treg (Quintana et al., 2008). Ces données suggèrent un lien très étroit entre Th17 et Treg et il n’est pas étonnant de constater qu’il existe une forte plasticité entre ces deux sous-types de LT CD4+_. Ainsi, certaines études ont-elles rapporté la production d’IL-17 par des Treg, sous l’influence de l’IL-1 et l’IL-23 (Koenen et al., 2008; Valmori et al., 2010). De façon intéressante, il a été décrit que les Treg de patients atteints de psoriasis pouvaient plus facilement devenir des Th17 que les Treg de sujets sains. De plus, des LT CD4+ _{positifs pour Foxp3 et l’IL-17 sont observés dans les} lésions psoriasiques, suggérant une implication de ces cellules dans le processus inflammatoire (Jorn Bovenschen et al., 2011). Dans le modèle d’arthrite expérimentale induite par le collagène, il a récemment été démontré que les lymphocytes Foxp3+ _{exprimant de faibles} niveaux de CD25 avaient une expression instable de Foxp3 et pouvaient facilement devenir producteurs d’IL-17. Ces « ex-Foxp3 » producteurs d’IL-17 s’accumulent dans l’articulation arthritique grâce à l’IL-6 produite par les fibroblastes et induisent la destruction articulaire (Komatsu et al., 2014). Chez les patients atteints de MICI, une augmentation de la proportion de cellules Foxp3+ _IL-17+ _{dans le sang a été observée et les cellules Foxp3}+ _{de ces patients ont} une capacité suppressive réduite de 60% par rapport aux Treg de patients sains (Ueno et al., 2013). Il est à noter que la conversion des Th17 en Treg a également été décrite lors de la résolution de l’inflammation (Gagliani et al., 2015). L’ensemble de ces données suggère fortement que l’apparition d’une réponse Th17 pathogène pour l’hôte pourrait être due, au moins en partie, à une altération fonctionnelle des Treg qui ne contrôleraient plus la réponse immune de façon efficace. Nous avons donc émis l’hypothèse que l’expansion considérable des Th17 observée chez les rats B27 pourrait être liée à une altération de la proportion et/ou de la fonction des Treg.