Chapitre 3. La différenciation des LT CD4 +
C. Influence de la molécule de costimulation ICOS
Comme nous avons pu l’observer au cours de ce chapitre, l’environnement cytokinique n’est pas le seul facteur influençant le devenir d’un lymphocyte T naïf en cours de différenciation. En effet le « second signal », apporté par les molécules de costimulation exprimées à la surface de l’APC et du LT4, est également impliqué dans l’engagement du LT naïf récemment stimulé par son TCR vers une voie de différenciation particulière.
La voie de costimulation médiée par le CD28 et ses partenaires CD80/CD86 a été la première à être décrite (Gmünder and Lesslauer, 1984) et joue un rôle essentiel dans la prolifération et la survie du LT4. À l’opposé le CTLA-4, qui possède des propriétés inhibitrices vis-à-vis de la prolifération cellulaire, permet de contrôler ce processus en ayant une plus forte
59 affinité pour CD80/86 que le CD28 (Schildberg et al., 2016). Additionnellement à leur action sur la prolifération, ces molécules peuvent influencer la différentiation du LT naïf comme en témoigne l’influence de CTLA-4 sur la différentiation des lymphocytes Th2 (Oosterwegel et al., 1999) ou Tfh (lymphocyte T follicular helper, population cruciale dans le développement de la réponse médiée par les lymphocytes B) (Wang et al., 2015).
Au cours de notre étude sur les lymphoyctes Treg dans le contexte du rat B27, une molécule de costimulation a particulièrement retenu notre attention. Il s’agit d’ICOS (Inducible Costimulator), la seule molécule surexprimée par le LT de rats B27, comme nous le verrons en détail dans la partie « Travaux originaux ». ICOS fut décrit pour la première fois en 1999 chez l’Homme (Hutloff et al., 1999) et son homologie avec CD28 et CTLA-4 a mené de nombreuses équipes à étudier le rôle d’ICOS dans le développement de la réponse immunitaire. ICOS favorise la prolifération des LT, comme le CD28, mais les mécanismes impliqués restent à préciser (Wikenheiser and Stumhofer, 2016).
Alors que CD28 interagit avec CD80/86 exprimés à la surface des APCs, ICOS n‘interagit qu’avec un seul partenaire, ICOSL (ICOS-ligand) qui est principalement exprimé par les APC professionnelles (LB, macrophages, DCs).
De façon intéressante, les voies de signalisation induites par ICOS et le CD28 sont proches mais possèdent des différences notables. Bien que ces deux molécules induisent l’activation des voies PI3Kinase-Akt et JNK (c-Jun N-terminal kinase)-p46, le CD28 favorise la voie JNK-p46 alors qu’ICOS favorise la voie PI3Kinase-Akt (Wikenheiser and Stumhofer, 2016). De plus, la partie intra-cytoplasmique d’ICOS présente un motif iProx, absent chez CD28, qui recrute la TBK1 et ce processus est crucial pour la maturation des Tfh induite par ICOS (Pedros et al., 2016).
Afin de mieux cerner l’importance d’ICOS au cours de la différentiation du LT, des études de souris génétiquement déficientes pour ICOS ou ICOSL (souris ICOS KO et ICOSL KO) au cours de différentes infections ont été effectuées.
Dans le contexte de la réponse Th1, plusieurs études ont démontré qu’ICOS favorise le développement de ce sous-type de LT effecteur. Par exemple, des souris ICOS KO infectées par Salmonella enterica présentent une réduction du pourcentage de LT producteurs d’IFN-γ et sont moins efficaces pour contrôler l’infection que les souris ICOS WT (Vidric et al., 2006). De façon similaire, l’altération de la voie ICOS-ICOSL à l’aide d’un anticorps induit une diminution de la réponse Th1 en réponse à une infection par Listeria monocytogenes (Mittrücker et al., 2002). Ces données suggèrent donc qu’ICOS favorise le développement d’une réponse Th1, cependant d’autres données vont à l’opposé de cette hypothèse. Il a par exemple été montré que des souris ICOS KO infectées par Mycobacterium tuberculosis présentent un pourcentage
60 accru de LT CD4+ IFN-γ+ par rapport aux souris ICOS WT (Nouailles et al., 2011). D’autre part, les souris ICOSL KO infectées par Chlamydia muridarum ont également une réponse Th1 plus forte que les souris ICOSL KO (Kadkhoda et al., 2010). L’ensemble de ces données indique donc que l’influence d’ICOS sur la différenciation Th1 est complexe et dépendante du contexte immunitaire (Wikenheiser and Stumhofer, 2016).
L’effet d’ICOS sur la polarisation Th2 est bien moins dépendant du contexte dans lequel est fait l’étude et de nombreuses données indiquent qu’ICOS promeut le développement des Th2. Ainsi, une réduction de la réponse Th2 a notamment été observée chez les souris ICOS KO infectées par Nippostrongylus brasiliensis (Miyahira et al., 2003) ou par Trichuris muris(Wilson et al., 2006).
De façon similaire, le blocage de la voie ICOS-ICOSL au cours d’une infection par Trichinella spiralis (Scales et al., 2004) ou par Leishmania major (Miyahira et al., 2003) réduit l’amplitude de la réponse Th2 caractérisée notamment par une plus faible synthèse d’IL-4.
À côté de ces effets sur les Th1 et les Th2, ICOS joue un rôle prépondérant dans le développement des Tfh , lymphocytes induisant la sélection et la survie des LB ayant la plus forte affinité pour l’antigène. Ces Tfh sont caractérisés par l’expression de CXCR5 qui va interagir avec CXCL13, synthétisée par les DCs folliculaires. Cet axe CXCR5/CXCL13 permet la migration du Tfh vers le follicule contenant les LB au sein du ganglion lymphatique. La perturbation de la voie ICOS-ICOSL réduit notamment le pourcentage de LT CD4+ CXCR5+ (Hu et al., 2009). Le facteur de transcription clé de la voie Tfh est Bcl-6 (Johnston et al., 2009) et ICOS stabilise l’expression de Bcl-6 par un mécanisme dépendant de l’ostéopontine (Leavenworth et al., 2015). Un autre mécanisme par lequel ICOS favorise le développement des Tfh implique sa capacité à réprimer l’expression de Klf-2, facteur de transcription qui inhibe l’expression de Bcl- 6 (Weber et al., 2015).
Il est important de souligner qu’ICOS est également impliqué dans le développement et la fonction des Treg. Cela été démontré dans des modèles expérimentaux d’asthme (Busse et al., 2012) et de diabète (Herman et al., 2004).
Enfin, deux articles se sont intéressés au rôle d’ICOS dans le développement des Th17, population pathogène dans la SpA et en forte expansion chez le rat B27. L’équipe de Kuchroo a tout d’abord montré qu’ICOS joue un rôle majeur dans la stabilisation du phénotype Th17 en réponse à une stimulation par l’IL-23 chez la souris (Bauquet et al., 2009). De façon intéressante, ICOS est également impliqué dans la synthèse d’IL-17 par les Tfh selon cette étude. Cet effet d’ICOS est dépendant du facteur de transcription c-maf et de l’IL-21.
Une deuxième étude publiée en 2010 s’est intéressée à la relation entre ICOS et Th17 chez l’Homme (Paulos et al., 2010). Cette étude démontre qu’ICOS induit le développement de
61 LT naïfs en Th17 en présence de cytokines polarisantes (IL-6, IL-1β, IL-23). Cette capacité d’ICOS à favoriser le développement des Th17 peut être inhibée par une stimulation simultanée par le CD28. De façon analogue aux résultats obtenus chez la souris, l’effet d’ICOS sur les Th17 implique c-maf et l’IL-21.
Ces deux études indiquent donc qu’ICOS est capable de favoriser le développement d’une réponse Th17. Nous avons donc émis l’hypothèse que la surexpression d’ICOS observée à la surface des LT CD4+ de rats B27 (section “Travaux originaux”) est impliquée dans l’expansion des Th17 pathogéniques dans la SpA.
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