Pharmacothérapies utilisant le système dopaminergique 1 Les neuroleptiques atypiques

1.3.1.1. Aripiprazole [835]

a. Molécule active et AMM

L’aripiprazole est un antipsychotique atypique.

Figure 37 : Formule semi-développée de

l’aripiprazole. [266]

AMM du 05/11/2009 :

L’aripiprazole est « indiqué dans le traitement de la schizophrénie chez l'adulte et l'adolescent âgé de 15 ans ou plus » et « dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des troubles bipolaires de type I et dans la prévention de récidives d’épisodes maniaques chez des patients ayant présenté des épisodes à prédominance maniaque et pour qui les épisodes maniaques ont répondu à un traitement par aripiprazole ».

b. Mécanisme d’action

L’aripiprazole a un mécanisme d’action différent des autres antipsychotiques atypiques, notamment de part son profil de liaison aux récepteurs. [836]

Il montre une haute affinité pour les récepteurs dopaminergiques D2 et D3, et les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A et 5-HT2A ; une affinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine et ses récepteurs 5-HT2C et 5-HT7, pour les récepteurs dopaminergiques D4, les récepteurs alpha1-adrénergiques et les récepteurs H1 à l’histamine.

Il fonctionne comme un agoniste partiel des récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5-HT1A ; et comme un antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5- HT2A. [837]

La pharmacodynamique de l’aripiprazole montre aussi une importante interaction avec un grand nombre de récepteurs couplés aux protéines G.

Son action antagoniste sur les récepteurs dopaminergiques peut représenter une stratégie de normalisation de la neurotransmission dopaminergique. Il pourrait remédier à la déplétion de dopamine observée au moment du sevrage. [838] Cette action sur la dopamine est associée à une augmentation de l’activité du gyrus cingulaire antérieur qui contrôle le craving pour l’alcool. L’aripiprazole est donc un candidat potentiel pour le traitement de différents types de dépendances.

Son action sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A au niveau du cortex préfrontal améliore le contrôle de l’impulsivité.

Il présente aussi un effet anti-inflammatoire via l’inhibition de l’activation microgliale, [839] avec un effet prometteur sur la production de cytokines, comme celui montré par les nouveaux antidépresseurs. [840]

c. Études et résultats

Considérant l’efficacité d’autres antipsychotiques agissant sur les systèmes dopaminergique et sérotoninergique, tels que l’olanzapine [841] et la quiétapine [842], dans la diminution de la consommation d’alcool, du craving, et de l’intensité des symptômes psychiatriques ; l’aripiprazole devrait recevoir une grande attention dans le traitement de l’abus de substance. [841][843] Une réduction de la consommation excessive d’alcool a d’ailleurs été observée chez les sujets traités par aripiprazole. [844]

Les premières études menées sur l’aripiprazole ont montré que ce dernier est efficace pour réduire la consommation d’alcool en cas d’abus, diminuer le craving, et atténuer la sévérité des symptômes psychopathologiques. [845][846]

Une étude multicentrique randomisée en double aveugle contrôlée par placebo, a montré l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’aripiprazole. Les sujets ont rapporté une diminution plus importante des effets subjectifs du craving, et du craving lui-même, lorsqu’ils étaient traités par l’aripiprazole, comparativement au placebo. [846]

Une comparaison a été effectuée entre des patients traités par aripiprazole à la posologie de 15 mg par jour, et d’autres traités par placebo, pendant 8 jours.

L’étude montre que l’aripiprazole a été bien toléré. Il a réduit le désir de s’alcooliser, induit par la consommation d’un premier verre, notamment chez les patients les plus impulsifs. [847]

Cette étude suggère que l’aripiprazole améliore le contrôle de l’impulsivité en améliorant le fonctionnement du cortex frontal chez les patients alcoolo-dépendants.

Différents chercheurs ont essayé de déterminer si une combinaison de différents médicaments pourrait avoir une meilleure efficacité que l’utilisation d’un médicament pris seul dans la réduction de l’usage d’alcool chez les patients dépendants.

La sécurité d’emploi et la tolérance de l’association de l’aripiprazole au topiramate a été étudiée. [848] Tous les participants ont été traités par 300 mg de topiramate et 30 mg d’aripiprazole pendant 36 jours. Il en a résulté une diminution de la consommation d’alcool. De plus, aucune évidence d’effets indésirables issus de cette combinaison n’a été observée. Aussi, il semble que cette combinaison thérapeutique puisse être administrée en toute sécurité avec une modeste quantité d’alcool.

Une étude randomisée en double aveugle, contre la naltrexone, a établi l’efficacité de l’aripiprazole sur la consommation d’alcool, le craving et l’amélioration des symptômes psychiatriques. [849]

Le nombre de sujets faisant des rechutes n’était pas significativement différent entre les deux groupes. Mais il a été montré que les patients traités par aripiprazole restaient abstinents plus longtemps que ceux traités par naltrexone. Cependant, les patients traités par naltrexone ont montré de meilleurs résultats en terme de craving, comparativement à ceux traités par aripiprazole.

d. Perspectives et limites d’utilisation

L’aripiprazole est le premier antipsychotique atypique à avoir été proposé pour le traitement de l’alcoolo-dépendance, en 2003. [850]

Il a ensuite été testé dans un essai clinique contrôlé randomisé mais a échoué dans les premiers résultats. [851] Dans un autres essai en double aveugle, il a montré une réduction du craving [852] mais de moindre ampleur qu’avec la naltrexone. [849]

L’aripiprazole s’est montré efficace dans divers troubles psychiatriques [853]–[855], avec un profil favorable d’effets indésirables. [856][857]

L’aripiprazole est un traitement candidat pour différents types de dépendances, avec de bonnes preuves d’efficacité pour les mésusages d’alcool, de cocaïne, d’amphétamine et de tabac. Surtout, il pourrait constituer une alternative chez les sujets ayant plusieurs abus de substances.

1.3.1.2. Quétiapine [858]

a. Molécule active et AMM

La quiétapine est un antipsychotique atypique

Figure 38 : Formule semi-développée de la quétiapine. [266]

AMM du 23/11/2010 :

La quiétapine est indiquée dans le « traitement de la schizophrénie », le « traitement des troubles bipolaires », et comme « traitement adjuvant des épisodes dépressifs majeurs chez des patients présentant un trouble dépressif majeur (TDM), et ayant répondu de façon insuffisante à un antidépresseur en monothérapie ».

b. Mécanisme d’action

La quiétapine est un antagoniste des récepteurs dopaminergiques D1 et D2, des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A et 5-HT2A, des récepteurs histaminergiques H1 et des récepteurs adrénergiques alpha1 et alpha2.

Sa voie d’action sur les récepteurs 5-HT2A et D2 dans le système mésolimbique dopaminergique est sensé diminuer la libération de dopamine dans le noyau accumbens, et donc réduire les effets renforçants de l’alcool.[859] Grâce à cette action sur le système mésolimbique dopaminergique, elle devrait réduire les effets subjectifs liés à l’alcool et le craving.

La quiétapine pourrait aussi affecter le processus de contrôle inhibiteur et réduire l’impulsivité dans la prise de décision [860], comme augmenter l’inhibition du comportement ; ce qui a été décrit pour les antagonistes des récepteurs dopaminergiques D1 [861] et adrénergiques alpha2 [862]. Il s’avère que la quiétapine diminue l’impulsivité dans divers troubles psychiatriques.

c. Études et résultats

Il a été montré que la quiétapine améliore l’abstinence, possiblement en traitant les troubles du sommeil chez les patients alcoolo-dépendants. [863][864] Les patients traités par quiétapine rapportent un nombre significativement plus important de jours d’abstinence, et des hospitalisations significativement moindres, comparés aux patients non traités par quiétapine. [863]

Elle a aussi montré qu’elle fournissait un bénéfice dans la réduction du craving chez les patients souffrant d’un alcoolisme de type B. [865]

Dans une étude sur les alcoolo-dépendants présentant des troubles de l’humeur, et un craving persistant après le sevrage, une nette majorité des individus recevant de la quiétapine sont restés abstinents pendant 2 à 7 mois. [866]