2.5.1- Le phénomène de rejet

On distingue quatre groupes de greffes d’organes : [4]

- L’autogreffe qui correspond au transfert d’un élément provenant du patient à greffer, au niveau d’un autre site chez ce même patient.

- L’isogreffe ou greffe syngénique qui correspond à une greffe entre individus génétiquement identiques et homozygotes pour tous leurs gènes.

- L’allogreffe qui correspond à une greffe entre individus d’une même espèce mais génétiquement différents. C’est le cas le plus fréquent de greffe.

- La xénogreffe ou hétérogreffe qui correspond à une greffe entre membres d’espèces différentes (animaux/humains par exemple).

b) Le système immunitaire

Le système immunitaire a pour fonction de reconnaître les antigènes (agents pathogènes (virus, bactéries, parasites), cellules cancéreuses…), d’empêcher leur propagation et de les éliminer grâce à des mécanismes de défenses appropriés.

Plusieurs mécanismes sont à distinguer : [4][49]

- Les réponses immunitaires non spécifiques qui mettent en jeu les cellules de l’immunité innée, omniprésentes dans l’organisme, et différents mécanismes de défense :

 La phagocytose qui correspond à l’internalisation de grosses particules dans des vacuoles (phagosomes) et qui est réalisée par différentes cellules de l’organisme (monocytes,

macrophages, cellules dendritiques, granulocytes, mastocytes, fibroblastes, kératinocytes, cellules endothéliales).

 Le complément qui est un complexe d’une trentaine de protéines plasmatiques et membranaires participant à l’opsonisation, à la réponse inflammatoire, à l’élimination des complexes antigène/anticorps et à la lyse des pathogènes.

 La cytotoxicité des cellules NK (Natural Killer) [50] : ces cellules, une fois activées, prolifèrent et sécrètent des cytokines (IFN-γ, IL-10) pour éliminer des cellules de l’organisme infectées par des virus ou cancéreuses.

 Les interférons de type I qui sont sécrétés par des cellules infectées par un virus et qui induisent un état de protection des cellules voisines non infectées.

 Les facteurs plasmatiques : le plasma contient des protéines qui ont des fonctions immunitaires (PRR (Pattern Recognition Receptor) solubles, inhibiteurs de protéases.

 Les molécules antimicrobiennes (défensines).

- Les réponses immunitaires spécifiques qui interviennent après la réponse non spécifique, cette différence étant due au temps de leur mise en place. L’organisme met alors en place un système de défense spécifique à l’antigène en produisant des anticorps (réponse humorale) ou des cellules (lymphocytes T) (réponse cellulaire). [51]

Ces réponses débutent, la plupart du temps, par l’interaction d’un lymphocyte T avec une cellule présentatrice de l’antigène et aboutit à la formation d’un clone de lymphocyte T helper (Th) effecteurs. Ces derniers activent les cellules effectrices de l’immunité.

c) Le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH)

Le CMH correspond à un ensemble de gènes codant pour des molécules de présentation de peptides antigéniques aux lymphocytes T. Chez l’homme, le CMH correspond au système HLA. Ce système est propre à chaque individu.

Lors d’une greffe, les antigènes présents à la surface des cellules du greffon sont présentés par ces molécules et reconnus comme étrangers par le système immunitaire du receveur, et plus précisément par des récepteurs spécifiques situés sur certains lymphocytes du receveur.

Pour éviter le rejet, il est nécessaire d'avoir une compatibilité HLA optimale entre le receveur et le donneur. En effet, lors d’une transplantation, l’existence de disparités HLA de classe I et II entre le donneur et le receveur entraîne une stimulation des lymphocytes T CD4 et CD8 par les allo-antigènes du greffon [4][48].

Le CMH est situé sur le bras court du chromosome 6 et est divisé en trois régions [Figure 18] :

- Antigènes de classe I : HLA-A, HLA-B et HLA-C, qui sont présents à la surface de toutes les cellules nucléées. Les molécules de classe I assurent la présentation de courts peptides aux lymphocytes T CD8⁺.

- Antigènes de classe II : HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR, portés par les cellules dendritiques, les lymphocytes B, les macrophages, les cellules cutanées de Langerhans. Les molécules de classe II assurent la présentation de longs peptides aux lymphocytes T CD4⁺.

- Antigènes de classe III, dont les gènes du complément, ceux du TNF et des protéines du stress, situés entre les gènes de classe I et II [4][48].

Figure 18 : Organisation du système HLA [4].

Les molécules HLA présentent les peptides antigéniques aux récepteurs des lymphocytes T en les fixant au niveau de leur site de liaison peptidique.

Les peptides antigéniques pris en charge et présentés par les molécules HLA de classe I proviennent de la dégradation des protéines intracellulaires (protéines endogènes ou protéines virales). Cette dégradation enzymatique est réalisée sous l’action des protéines du protéasome dans le cytoplasme. Les peptides en résultant passent de façon active dans la lumière du réticulum endoplasmique. A ce niveau les protéines HLA de classe I néo-synthétisées sont en phase de maturation. Une fois matures, elles peuvent alors exporter l’antigène vers la membrane cellulaire en passant par le réseau golgien [Figure 20] [4][48].

Les peptides pris en charge et présentés par les molécules HLA de classe II proviennent de la dégradation enzymatique des protéines extracellulaires à l’intérieur des cellules présentant l’antigène (protéines de membranes et protéines extracellulaires, bactéries). Ces protéines pénètrent dans la cellule où elles sont progressivement dégradées par les enzymes du système endosomal jusqu’à l’endosome tardif où aura lieu la rencontre avec les molécules HLA de classe II néo-synthétisées au niveau du réticulum endoplasmique. Une chaîne protéique invariante se lie à l’hétérodimère α−β de la molécule HLA. Le complexe α−β-peptide antigénique est ensuite exporté vers la membrane cellulaire [Figure 19] [4][48].

Figure 19 : Prise en charge et présentation des peptides antigéniques p ar les molécules HLA de classe I et II [52].

d) Mécanismes immunologiques du rejet

La réaction de rejet est l’expression de la réponse immune vis-à-vis des antigènes d’histocompatibilité du greffon qui sont différents des siens. Elle est due à une reconnaissance des allo-antigènes du CMH du donneur par les lymphocytes T du receveur [4][49][53].

1/ Reconnaissance de l’antigène

Celle-ci peut se faire :

 Soit directement : Les cellules dendritiques du greffon migrent dans les ganglions du receveur et présentent l’antigène aux lymphocytes du receveur. C’est le cas dans les rejets aigus et hyper aigus.

 Soit indirectement : Le greffon libère des protéines qui seront captées par les cellules dendritiques du receveur puis présentées aux lymphocytes du receveur. C’est ce qu’il se passe dans le rejet chronique.

Dans tous les cas, pendant leur migration, les cellules dendritiques perdent leur capacité de phagocytose mais acquièrent les capacités de présentation en exprimant à leur surface des molécules de classe II, ainsi que des molécules de co-stimulation (B7-1, B7-2, B7-H) et d’adhérence appartenant à la famille des CAM (Cell Adhesion Molecules) (ICAM-1, VCAM-1).

2/ Activation des lymphocytes T CD4⁺

Elle se produit lors d’une réaction de rejet, et conduit à la synthèse de cytokines (IFN-α, IL7, TNF-(IFN-α, IFN-γ et IL2) et à la prolifération clonale des lymphocytes T activés par l’intermédiaire de quatre séries de signaux intracellulaires :