PGE 2 et immunité

De nombreux groupes de recherches se sont intéressés à l’influence de la PGE2 sur le

système immunitaire ces vingt dernières années. Ces études ont démontré que ce facteur peut avoir des effets anti et pro-inflammatoires selon le type cellulaire ciblé et selon la dose produite et les facteurs qui y sont associés.

Par exemple, la PGE2 peut accentuer l’inflammation en facilitant le recrutement des

cellules immunitaires au site d’infection par ses effets vasodilatateurs sur les cellules endothéliales 326. Dans les tissus périphériques, la PGE2 produite en quantité importante lors

d’infections 327 semble également jouer un rôle dans la migration des DC vers les ganglions lymphatiques 328-330. En effet, la PGE2, augmente l’expression du récepteur CCR7 et ainsi,

sensibilise les DC aux chimiokines CCL19 et CCL21 produites au niveau des ganglions lymphatiques 331. Ces effets sont médiés via une augmentation de l’AMPc induit par la fixation de la PGE2 sur les récepteurs EP2 et EP4 à la surface des DC 329 , 330.

Si la PGE2 semble nécessaire à la bonne migration des DC, elle pourrait à l’inverse

jouer un rôle néfaste sur les fonctions de ces cellules. En effet, la PGE2 inhibe dans certains

cas la maturation des DC en diminuant leur expression de CMH II et de molécules de costimulation affectant ainsi leur capacité de présentation d’antigènes aux cellules T 332. La présence de PGE2 lors de l’activation des DC modifie également le profil des cytokines

produites par ces cellules et influe sur le type de réponse T qu’elles induisent. Ainsi, la PGE2

en augmentant la production d’IL-10 des DC activées au LPS inhibe leur production d’IL-12

332, 333

et favorise donc la différenciation des cellules T naïves en cellules Th2 334. Par ailleurs, la présence de PGE2 lors du processus de maturation des DC semble également pouvoir

induire leur différenciation en DC tolérogénes caractérisées par l’expression d’IDO 335.

La PGE2 régule également la production de cytokines des macrophages activés via les

récepteurs EP2 et EP4 en inhibant leur production d’IL-1β, d’IL-8, d’IL-12 et de TNFα, et en favorisant leur production d’IL10 336. La PGE2 en se fixant sur le récepteur EP2 diminue

En plus d’agir sur les CPA, la PGE2 peut également exercer divers effets inhibiteurs

directement sur les cellules T. La plupart des études se sont focalisées sur l’action de la PGE2

sur les lymphocytes T CD4+ et ont permis de démontrer la capacité de la PGE2 à inhiber la

prolifération de ces cellules induite par divers mitogènes ou leur antigène spécifique 338, 339. Cette inhibition dépend de l’augmentation d’AMPc intracellulaire induit par la fixation de la PGE2 sur les récepteurs EP2 et EP4 339, 340. En effet, l’AMPc intracellulaire est le principal

substrat de la protéine kinase A (PKA) de type I qui en inhibant lck permet de diminuer la phosphorylation des motifs ITAM du complexe TCR/CD3 341 , 342.

Si la PGE2 inhibe les réponses prolifératives des lymphocytes T CD4+ elle permet par

contre de les protéger de l’apoptose induite par AICD en inhibant l’expression de FasL à leur surface 343 et en activant la voie de signalisation de la PI3 kinase 344. La PGE2 agit également

sur la production de cytokines des T CD4+. Elle inhibe spécifiquement la production de cytokines de type 1 comme l’IFNγ et l’IL-2 mais n’influe pas sur la production de cytokines de type 2 comme l’IL-4 et l’IL-5 345. La PGE2, lorsqu’elle est présente durant le priming des

lymphocytes T interfère également directement avec la différenciation des cellules T naïves en Th1 en favorisant plutôt leur différenciation en lymphocytes Th2 346.

La PGE2 augmente également la fonctionnalité des Treg in vitro et stimule la

différenciation des cellules T CD4+ effectrices en cellules T CD4+CD25+ régulatrices 347, 348. En effet, la PGE2 présente lors de l’activation de cellules T effectrices CD4+CD25- permet

d’augmenter l’expression du facteur de transcription spécifique des T régulateurs Foxp3 et confère un caractère immunomodulateur à ces cellules.

Peu d’études se sont intéressées aux effets de la PGE2 sur l’activité des lymphocytes T

CD8+. Néanmoins, il semblerait que cette molécule influe de manière comparable sur les cellules T CD8+ que sur les cellules T CD4+ en inhibant la prolifération et la production d’IFNγ de ces dernières 349, 350. La PGE2 peut également inhiber les capacités cytotoxiques des

T CD8+ in vitro et in vivo 351 et augmenter l’expression des récepteurs inhibiteurs CD94/NKG2A sur ces dernières, les rendant plus sensibles à l’inhibition par HLA-E 352. Même si aucune étude ne le démontre formellement, il y a fort à penser que l’activité inhibitrice de la PGE2 sur les lymphocytes T CD8+ ait pour origine une atténuation de la

signalisation TCR induite par l’activation de la PKA I comme cela a pu être démontré avec les lymphocytes T CD4+. De plus, il a été démontré récemment qu’une augmentation de l’AMPc intracellulaire permettait d’inhiber les fonctions cytolytiques de lymphocytes T CD8+ spécifiques d’antigènes de mélanomes via l’action de la PKA I 353.

La PGE2 agit de différentes manières sur l’activité des cellules NK. Elle limite la

récepteur EP2. La PGE2 peut aussi interférer avec les réponses cytotoxiques et prolifératives

de ces cellules en diminuant l’expression de la chaine commune γc du récepteur à l’IL-2 et à

l’IL-15 354, 355. Enfin, la PGE2 inhibe directement la lyse de cellules cibles par les NK via

l’activation de la PKA I par l’AMPc 356.