La restitution d’adiponectine chez des patients diabétiques de type 2 présentant des taux d’adiponectine diminués pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique dans la résistance à l’insuline et l’hyperglycémie. L’adiponectine présenterait des avantages par rapport aux autres médicaments anti-diabétiques déjà utilisés en clinique actuellement. En effet, elle préviendrait la formation d’athérosclérose en jouant un rôle anti-inflammatoire et exercerait une action anti-diabétique sans augmenter le poids corporel [411]. Récemment, il a été montré que le glimépiride, un agent hypoglycémiant de la classe des sulfamidés de troisième génération, induisait une augmentation des taux plasmatiques d’adiponectine ainsi qu’une diminution des taux de TNF-α. Ceci pourrait expliquer l’amélioration de la sensibilité à l’insuline observée avec ce traitement [412]. Les données concernant l’évolution des concentrations plasmatiques des adipocykines sous metformine sont rares. Un travail récent, mené chez des patients diabétiques de type 2 et comparant l’effet de la rosiglitazone à la
metformine, montre qu’en dépit d’une amélioration de la glycémie, le niveau
plasmatique de la résistine augmente tandis que celui de l’adipopectine demeure stable sous traitement par metformine [413].
2. Récepteurs PPAR- γ, nouvelle cible thérapeutique dans les
pathologies métaboliques et cardio-vasculaires.
Les PPAR («Peroxisome Proliferator-Activated Receptors») appartiennent à une superfamille de récepteurs nucléaires qui comprend plusieurs isoformes, dont les PPAR-α localisés principalement dans le foie et les PPAR-γ présents sur- tout dans le tissue adipeux. Ces récepteurs sont des cibles pharmacologiques importantes depuis la découverte de leur activation par des agonistes spécifiques, ce qui conduit à des effets
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métaboliques favorables variés. Ainsi, l’amélioration du profil lipidique par les fibrates est-elle expliquée par l’effet agoniste de ces molécules sur les PPAR-α hépatiques. Ce sont les récepteurs PPAR-γ qui ont fait l’objet des recherches fondamentales et cliniques les plus importantes ces dernières années depuis la démonstration de leur activation par les thiazolidines-diones (pioglitazone, rosiglitazone), une nouvelle classe d’antidiabétiques oraux. Outre leurs effets sur la sensibilité à l’insuline, les glitazones exercent des effets pléiotropes susceptibles d’exercer une protection cardio-vasculaire chez les sujets à haut risque. Il a été démontré récemment que certains antagonistes des récep- teurs AT1 de l’angiotensine (sartans) exercent aussi une activité agoniste partielle sur les PPAR-γ. Parmi les molécules de cette classe, c’est le
telmisartan qui paraît avoir cet effet aux concentrations les plus faibles. Les PPAR- γ,
en tant que cible pharmacologique commune, pourrait donc, au moins partiellement, expliquer certains effets partagés par les thiazolidinediones et les inhibiteurs du système rénine-angiotensine, en particulier l’amélioration de la sensibilité à l’insuline (notamment via une augmentation de l’adiponectine), la protection contre la survenue d’un diabète de type 2, la réduction de la pression artérielle et la prévention des complications cardio-vasculaires. Il existe actuellement un intérêt considérable de la part de l’industrie pharmaceutique pour le développement de molécules capables d’activer à la fois les PPAR-α et les PPAR-γ. [414]
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3. Effets des thiazolidine-diones
Figure 18: Illustration des effets agonistes des fibrates sur les PPAR-α,
des thiazolidinediones sur les PPAR-γ et du telmisartan, un antagoniste des récepteurs AT1 avec effet agoniste partiel sur les PPAR-γ.
Illustration des effets agonistes des fibrates sur les PPAR-α, des thiazolidinediones sur les PPAR-γ et du telmisartan, un antagoniste des récepteurs AT1 avec effet agoniste partiel sur les PPAR-γ. Les effets qui en résultent sont favorables sur le métabolisme des lipides, le métabolisme des glucides et de nombreux facteurs de risque cardio-vasculaire. [414]
▪ Adiponectine et agoniste PPAR-γ :
Les thiazolidinediones sont des ligands des récepteurs nucléaires PPAR-γ et induisent une sensibilisation à l'insuline. Combs et al, Yamauchi et al et Maeda et al [415- 417] ont tous confirmé que les agonistes des PPAR-γ ont un effet modulateur sur l'expression de l'adiponectine en prévenant l'hypertrophie des adipocytes et en abaissant le contenue hépatique et musculaire en TG. Le traitement au rosiglitazone et au pioglitazone induit une augmentation de l'adiponectinémie [418, 419]. L'effet antiathérogène des thiazolidinediones dans l'insulinorésistance serait expliqué par leur effet direct sur l'adiponectine. La correction de l'insulinorésistance par l'administration de thiazolidinediones aux patients présentant une intolérance au glucose augmente le taux plasmatique de l'adiponectine (Figure 19) [417].
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Figure 19 : Effet des thiazolidine-dione sur la production de l’adiponectine. [417]
L’expression du gene de l adiponectine au niveau du tissu adipeux est maintenu par les ligants PPARY endoganes ou exogenes par la liaison de l heterodimere PPARY/recept retinoide X (RXR) au PPRE ( PPAR-responsive element) au niveau du promoteur du gene de l adiponectine .
La hausse de la transcription du gene de l adiponectine par le biais du PPRE et du LRH-RE (liver receptor homolog-responsive element) induit une augmentation de la production et de la secretion de l adiponectine par l adipocyte.
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Tableau V: Synthèse des nombreux effets métaboliques et vasculaires
potentiels résultant d’une stimulation des récepteurs PPAR-γ. [414]
1) Effets sur le tissu adipeux
- stimulation de l’adipogenèse
- redistribution de la masse grasse ( sous-cutané, viscéral)
- diminution de la libération des acides gras libres
- diminution de la production de TNF-α
- augmentation de la production d’adiponectine
2) Effets sur le muscle squelettique
- augmentation de la sensibilité à l’insuline
- augmentation de l’utilisation de glucose
3) Effets sur le foie
- diminution de la stéatose
- augmentation de la sensibilité à l’insuline
- diminution de la production de glucose
- modifications du profil lipidique
4) Effets sur la cellule B pancréatique
- diminution de l’apoptose
- protection de la fonction insulinosécrétoire
5) Effets sur les vaisseaux artériels et l’athérothrombose
- amélioration de la vasoréactivité
- amélioration de la fonction endothéliale
- diminution des taux de PAI-1
- diminution du TNF- α et de l’interleukine-6
- diminution des taux de CRP ultrasensible
- diminution des métalloprotéinases (MMP-9)
6) Autres effets divers
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4. Effets du traitement par l'adiponectine :
De nombreuses études ont évoqué le potentiel thérapeutique de l'adiponectine surtout dans la régulation du métabolisme des lipides et du glucose avec un grand avantage sur l'insuline et la leptine, du fait de la stabilité de ses taux plasmatiques qui demeurent constants indépendamment du rythme circadien ou de l'alimentation [420].
Le premier article décrivant l'utilisation expérimentale du recombinant de l'adiponectine a été publié par le groupe de Matsuzawa [421] qui a observé que l'adiponectine avait un effet sur l'adhésion des monocytes.
En étudiant l'effet de l'adiponectine sur l'accumulation des lipides dans les cultures de macrophages [422], la même équipe avait observé que cette protéine peut limiter l'accumulation des lipides et inhiber la captation des particules acétylées de LDL. Une étude sur les souris [423] a par ailleurs démontré que l'administration de l'adiponectine est associée à une réduction des taux d'acides gras circulant et une hausse de leur oxydation, induisant ainsi une diminution du contenu en TG dans les muscles squelettiques.
Le traitement à l'adiponectine réduit l'insulinorésistance chez les souris lipoactophiques et améliore l'hyperglycémie et l'hyperinsulinémie. Le domaine globulaire exerce plus d'effet que l'adiponectine complète. Fruebis et al [424], menant des expériences in vivo sur les souris, observèrent que l'administration du recombinant de l'adiponectine fait baisser la glycémie (indépendamment de l'insuline ou du glucagon) et la concentration d'acides gras non estérifiés.L'adiponectine influence activement l'insulinorésistance et l'obésité. Elle enlève l'inhibition de l'utilisation du glucose par les cellules musculaires causée par les acides gras.
L'administration prolongée de cette protéine induit une perte soutenue de poids sans modification de l'alimentation. La partie globulaire de l'adiponectine seule peut stimuler l'oxydation des lipides et baisser la glycémie sans la présence du domaine
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collagène. Le fragment C-terminal est moins abondant que la protéine complète. Ces effets sont dus à la capacité de l'adiponectine à stimuler le catabolisme mitochondrial des acides gras dans les cellules musculaires. L'adiponectine n'a aucun effet sur la lipase hormonosensible au niveau du tissu adipeux indiquant que la réduction du taux plasmatique des acides gras résulterait plutôt de l'accélération de l'absorption tissulaire que de l'inhibition de la lipolyse. Dans l'étude de Berg et al [425] on trouve que l'administration du recombinant complet de l'adiponectine produit par les mammifères influence la glycémie et les TG, cependant ni l'adiponectine complète ni sa région globulaire, produite par E.Coli, ont cette activité. La baisse de la glycémie n'est pas associée à une augmentation du niveau de l'insuline (l'augmentation du niveau du glucagon est due uniquement à la baisse de la glycémie)
Le traitement à la thiazolidinedione augmente l'expression de l'adiponectine chez les souris. L'adiponectine augmente l'habilité des taux bas d'insuline à supprimer la glycogenèse hépatique (l'adiponectine est une protéine insulino-sensibilisante).
L'hépatocyte est l'une des cibles principales de l'adiponectine. Cette dernière agit comme une cytokine pléiotropique et n'est pas uniquement reliée au gras corporel mais aussi à plusieurs interactions cellule-cellule comme l'inflammation, l'hématopoïèse et le système immunitaire. De ce fait, le recombinant d'adiponectine représenterait une arme prometteuse dans le traitement et la prévention de la maladie cardiovasculaire.
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