La régénération épithéliale est primordiale chez les patients FK afin restaurer l’intégrité et la fonction pulmonaire. Suite à nos études, plusieurs avenues de recherche pourraient être développées, tel que résumé ci-dessous.
Tout d’abord, de nouvelles expériences sont nécessaires afin de compléter notre étude sur l’impact de P. aeruginosa sur le CFTR. En fait, différentes souches de mutant de P.
aeruginosa sont déjà utilisées au laboratoire afin de déterminer quelle(s) composante(s) du
déterminer le mécanisme responsable de cet effet délétère sur le CFTR-WT et le CFTR- F508del afin d’identifier des stratégies interférant avec l’infection et développer des correcteurs capable de corriger efficacement le CFTR muté en présence d’infection. Enfin, les études in vitro de screening de molécules correctrices et potentiatrices pourraient être réalisées en présence d’infection afin d’estimer son impact sur la correction fonctionnelle de CFTR.
D’autre part, les processus de réparation épithéliale méritent de plus amples investigations. Au laboratoire, des études se poursuivent afin de déterminer quelle(s) composante(s) du PsaDM est responsable de l’effet délétère sur la réparation. Les mécanismes qui permettent ce ralentissement de la réparation sont aussi importants et doivent être étudiés.
De plus, nous pensons que comprendre les mécanismes impliqués à la fois dans l’inhibition de la réparation par P. aeruginosa et dans l’augmentation de la réparation par les combinaisons utilisées de correcteurs et activateurs permettra l’élaboration des stratégies plus efficaces.
Comme discuté dans la section des limitations expérimentales, l’utilisation de cultures différentiées permettra d’étudier les phénomènes de réparation de manière plus complète et complexe. Au laboratoire, nous avons déjà débuté ces expérimentations. De plus, ces cultures permettront de mieux comprendre l’effet de la correction et de l’infection sur la régénération épithéliale (cilliogénèse, différentiation, polarisation). Enfin, l’élaboration de co-cultures de cellules épithéliales différentiées et de cellules immunitaires permettrait d’intégrer dans un même modèle la composante inflammatoire et immunitaire, afin de refléter davantage une situation physiopathologique.
Évidemment, puisque plusieurs autres bactéries sont impliquées dans la pathologie FK et il serait intéressant d’investiguer l’impact des autres pathogènes sur le CFTR et sur la réparation épithéliale. Dans cette optique, des expériences préliminaires ont été entreprises en présence de S. aureus, puisque cette bactérie est la deuxième plus importante au niveau pulmonaire chez les patients FK.
Finalement, il serait intéressant de poursuivre nos études sur l’hyperglycémie afin de bien comprendre les mécanismes impliqués dans l’inhibition de la réparation et des courants afin de déterminer leur réel impact sur la fonction pulmonaire.
Évidemment, ceci ne représente qu’une partie des nombreux développements possibles, et beaucoup de travail reste à faire, compte tenu de l’étendue des questions sans réponse.
142
Chapitre 5; Conclusion
La première partie de mon projet de maîtrise a permis d’établir que le transport ionique ainsi que la réparation épithéliale bronchique, deux fonctions primordiales de l’épithélium, sont affectés par l’hyperglycémie. Ceci pourrait expliquer, du moins en partie, le déclin de la fonction pulmonaire observé chez les patients diabétiques. De plus, nous avons démontré que l’effet bénéfique des correcteurs du CFTR sur la réparation épithéliale bronchique FK était réduit suite à une exposition à des concentrations de glucose élevées. Cependant, la correction de la fonction du CFTR ne semble pas affectée. Des expérimentations sont nécessaires afin d’élucider ce mécanisme.
La deuxième partie de mes études a permis d’établir que l’expression et la fonction de CFTR étaient sévèrement altérées par les exoproduits de P. aeruginosa. Les mécanismes responsables de cette diminution semblent être post-traductionnels, mais de plus amples investigations sont nécessaires pour établir les mécanismes précis et les produits bactériens impliqués. Finalement, nous avons démontré pour la première fois un effet délétère P.
aeruginosa sur la maturation du CFTR ainsi que le rétablissement de sa fonction par le
correcteur VRT-325.
Ces deux études montrent que l’infection et le diabète, qui sont deux composantes critiques de la pathologie de la fibrose kystique, pourraient affecter et aggraver davantage le transport ionique par le CFTR et la réparation épithéliale qui sont déjà déficients en FK. De plus, les thérapies envisagées par les molécules correctrices pourraient-être affectées par ces deux aspects de la pathologie. Nos études montrent donc l’importance de bien gérer la glycémie des patients ainsi que les infections afin de permettre le plein potentiel des molécules correctrices et permettre le retour d’une clairance mucociliaire efficace.
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