Impact lésionnel

Chez les nouveaux nés FK de moins de deux semaines, une diminution de la circonférence de la trachée et de la lumière est décrite ce qui facilite l’obstruction des voies aériennes. En absence d’infection à ce stade chez le patient FK, ces changements seraient plutôt dus au défaut de base de CFTR (78). D’importants changements morphologiques et ultrastructuraux sont ensuite observés chez les patients FK au fur et à mesure que la pathologie progresse (79). De la bronchiectasie et de la bronchiolectasie sont les anomalies prédominantes observées au niveau des poumons d’enfants FK décédés (80). Il est à noter qu’un enfant FK sur trois de moins de trois ans présente de la bronchiectasie (81). Des zones avec des lésions sévères épithéliales sont également observées ainsi des zones présentant une métaplasie squameuse dite malpigienne. Ce type de remaniement épithélial peut conduire à la formation d’une dysplasie associée à un statut clinique plus grave (82). De plus dans les coupes de poumons de patients FK collectés après une transplantation, la présence d’hyperplasie des cellules basales et sécrétrices ainsi qu’une hypertrophie des glandes a aussi été notée (79).

1.4.4.1 Infection

L’infection participe activement au développement de ces lésions pulmonaires. En fait, les métalloprotéinases (MMP) sont des régulateurs de la réponse épithéliale rapide à une infection à P. aeruginosa dans le poumon (83). Les MMP-1 et 9 des patients FK ont une activité augmentée, ce qui crée un débalancement entre les inhibiteurs tissulaires des métalloprotéinases (TIMP) et les MMP (84). La constante présence de P. aeruginosa ainsi que de plusieurs autres pathogènes dans les voies aériennes des patients FK donne lieu à des réactions inflammatoires dérégulées au niveau des bronches et des bronchioles ce qui mènent finalement à la détérioration des voies aériennes du patient (46). En effet, l’élastase sécrétée par P. aeruginosa affecte les jonctions épithéliales dans les voies aériennes permettant une augmentation de la perméabilité épithéliale menant à la formation de lésions dans les voies aériennes (85).

De plus, la capacité de croissance de P. aeruginosa en biofilm rend difficile son élimination et permet d’établir une inflammation chronique. Celle-ci cause alors davantage de

dommages pulmonaires comprenant des bronchiectasies et de l’emphysème, diminuant la fonction pulmonaire (48).

1.4.4.2 Inflammation

Après l’exposition à un pathogène, un nombre impressionnant de neutrophiles sont recrutés dans les voies aériennes. Dans un contexte non pathologique, l’inflammation vient en réponse à l’infection afin de la contenir et l’éliminer. Cependant, une réponse inflammatoire dérégulée et excessive est observée en FK (86).

Plusieurs marqueurs inflammatoires sont présents chez les enfants FK en très bas âge, alors qu’ils ne présentent pas encore d’infection. Une augmentation des neutrophiles dans les lavages bronchoalvéolaires (BALF), de l’élastase neutrophilique ainsi que de l’interleukine (IL-8), un puissant chimioattractant des neutrophiles, ont été observés. De plus, une augmentation de l’ARNm pour l’IL-8 dans les macrophages a aussi été notée chez ces enfants. Même si une inflammation, dominée majoritairement par les neutrophiles est observée dans les BALF de patients FK (49), la cause est incertaine et les résultats sont encore sujets à la controverse. Des études in vitro sur des cellules primaires épithéliales ne montrent pas de changement au niveau de l’activation de NF-κB ou de la sécrétion d’IL-8 des cellules FK, comparativement aux non-FK (87). La quantité anormale de neutrophiles dans les voies aériennes des patients peut en partie être expliquée par l’apoptose déficiente de ceux-ci (86). Comme les neutrophiles finissent par subir de la nécrose, tout leur contenu cellulaire se retrouve alors en contact avec les cellules épithéliales (86). L’ADN et l’actine des neutrophiles nécrosés augmentent encore davantage la viscosité du mucus et contribuent ainsi à la déficience de la clairance mucociliaire. Les neutrophiles nécrotiques libèrent aussi de l’élastase qui contribue grandement aux lésions structurelles de l’épithélium en dégradant l’élastine et certaines autres protéines des parois des voies aériennes FK (84). De plus, ils augmentent l’obstruction des voies aériennes en interférant avec le battement ciliaire, la sécrétion de mucus, la réabsorption de Na+ par ENaC diminuant ainsi davantage la clairance des pathogènes (86). Les neutrophiles permettent aussi la persistance des bactéries par le clivage d’opsonines et de récepteurs qui sont nécessaires à la phagocytose (86). Les bactéries responsables de l’infection favorisent la sécrétion de chimioattractants des neutrophiles

permettant l’invasion des neutrophiles qui contribuent ensuite à la destruction des poumons, constituant un « cercle vicieux inflammation-lésion-infection » (86, 88).

Il a été montré qu’une corrélation négative reliait la FEV1 et l’inflammation qui est

observée par les comptes de leucocytes et de neutrophiles (89). Cette réponse inflammatoire en FK est aussi caractérisée par l’augmentation de myéloperoxidase (MPO), d’IL-1β (90) et de protéines réactives C (CRP) (89). Une autre cytokine pro-inflammatoire, l’IL-6, est fortement augmentée en FK (91). Une augmentation des lymphocytes T et B ainsi que des neutrophiles dans les poumons de patient FK collectés après transplantation a également été observée (92). Il y a donc une accumulation de mucus infecté qui laisse alors moins d’espace pour le passage de l’air et des échanges gazeux. En outre, une augmentation de la présence des neutrophiles, de macrophages et de cellules T est observée au niveau des voies aériennes humaines FK (48).

En réponse aux filtrats de P. aeruginosa, la sécrétion d’IL-8 se fait de manière dose dépendante sans atteindre de plateau par les cellules FK alors que la réponse des cellules non- FK tend à décliner après avoir atteint son maximum. Ainsi en FK, certaines conditions physiopathologiques induiraient une réponse inflammatoire exagérée (87). Il a alors été proposé par certains auteurs que les mécanismes permettant de limiter la réponse inflammatoire seraient absents ou déficients chez les personnes atteintes de FK (93).

En résumé, P. aeruginosa en créant une inflammation, des lésions épithéliales et en affectant le CFTR, va ainsi nuire à l’intégrité et à la fonction de l’épithélium pulmonaire. Les lésions qui sont créées promeuvent l’adhérence de P. aeruginosa, perpétuant ainsi une boucle sans fin d’infection, d’inflammation et de lésions. Il est devient alors évident que les mécanismes de réparation de l’épithélium sont primordiaux à la résolution de l’infection et à la régénération d’un épithélium fonctionnel.