Perspectives d’amélioration

Le catalyseur Ia n’est pas suffisant pour augmenter la réactivité de la réaction d’addition 1-4 du nitrométhane sur le cinnamaldéhyde. Le cycle catalytique postulé de cette réaction fait intervenir la base conjuguée du nitrométhane. Il serait peut-être judicieux de réaliser les mêmes tests en présence du catalyseur Ia11.5 ou d’une base additionnelle. D’autres solvants devraient également être testés afin de favoriser la réaction, notamment si la présence d’une charge négative est nécessaire. Des solvants aprotiques polaires devraient donc être envisagés.

L’utilisation de catalyseurs bifonctionnels impliquant un acide de Brønsted ne semble pas favoriser ce type d’addition 1-4. En effet, la sélectivité obtenue lors des essais préliminaires a été largement inférieure à celle obtenue dans le cas de l’addition d’aldéhydes saturés sur des nitroalcènes, où les premiers essais permettaient d’accéder à un -nitroaldéhyde avec 60 % d’excès énantiomérique.

V) Conclusion

La bibliothèque de catalyseurs I-IV/a-d a été testée sur l’addition 1-4 entre divers aldéhydes et des nitroalcènes aromatiques, permettant l’accès à des -nitroaldéhydes présentant deux centres stéréogéniques. Ces catalyseurs, en particulier le catalyseur Id_11.5, a donné de très bons résultats, avec un ratio syn:anti allant jusqu’à 95:5 et un ratio énantiomérique allant jusqu’à 93:7. Aucun produit secondaire n’a été observé par RMN. La présence de l’acide phosphonique et l’ajustement préalable de son état d’ionisation ont permis de recycler le catalyseur par simple lyophilisation de la phase aqueuse post-traitement. Ainsi, 10 cycles ont été réalisés avec le même catalyseur, sans perte significative de sélectivité. La montée en échelle (gramme) a également apporté de très bons résultats. En revanche, l’addition 1-4 entre des aldéhydes insaturés et le nitrométhane n’a pour l’heure, pas apporté de résultats satisfaisants.

Les produits obtenus ont été majoritairement de configuration syn 2R,3S, configuration opposée à celle obtenue par Wennemers et coll. Le chapitre suivant s’intéressera aux études du mécanisme de la réaction d’addition 1-4 entre le propanal et le trans--nitrostyrène et permettra, entre autre, d’interpréter cette différence de sélectivité.

CHAPITRE 4 :

Etudes

mécanistiques

I) Introduction

Dans le chapitre précédent, nous avons vu que le tripeptide H-R-Pro-S-Pro-R-AA₁₍₁₎-OMe était efficace pour catalyser la réaction d’addition 1-4 entre divers aldéhydes et nitroalcènes. Il a été observé une variation de réactivité et de sélectivité selon la géométrie du site catalytique mais également selon les conditions opératoires, notamment en fonction de la température, du taux catalytique et de l’état d’ionisation. La compréhension du mode d’action de ce catalyseur est importante pour l’optimisation du système. Ainsi, diverses études, tant structurales que cinétiques, ont été envisagées sur cette même réaction entre le propanal et le trans--nitrostyrène, catalysée soit par Id6.6, soit par Id11.5.

Le cycle catalytique du mécanisme postulé de la réaction est représenté ci-dessous (Figure 138).

Figure 138 : Cycle catalytique postulé de la réaction d'addition 1-4

La première étape consisterait en l’activation de l’aldéhyde par l’amine secondaire du catalyseur. L’iminium formé perdrait un proton sur le carbone voisin de la double liaison pour former une

énamine (1). Il est postulé que ces 2 étapes seraient en équilibre. Le nitroalcène serait lui activé et/ou orienté par l’acide phosphonique via une liaison hydrogène ou une interaction électrostatique (2). En augmentant l’énergie de la HOMO de l’un et en diminuant celle de la LUMO de l’autre, l’énamine pourrait ainsi attaquer le carbone électrophile de l’alcène pour former une nouvelle liaison C-C. (Figure 139).

Figure 139 : Influence postulée du catalyseur bifonctionnel Id sur la réactivité de l'addition 1-4

La configuration particulière du catalyseur serait à l’origine de la stéréosélectivité de la réaction (3). Le second iminium résultant serait alors hydrolysé afin de libérer le catalyseur et le produit (4).

 Identification de l’espèce activante

La première hypothèse à vérifier est l’implication d’une seule molécule de catalyseur dans le cycle catalytique. Des études cinétiques et d’effet linéaire seront effectuées dans ce sens. Il est également postulé que le catalyseur possèderait deux sites activants, l’amine secondaire et l’acide phosphonique, afin d’activer les deux substrats simultanément. Des expériences avec des catalyseurs protégés sur l’une ou l’autre des fonctions seront menées afin de confirmer ou d’infirmer ce postulat.

 Rôle de l’amine secondaire

Dès lors que les fonctions activantes seront identifiées, leur mode d’action devra être démontré. Une section s’intéressera dans un premier temps au rôle de l’amine secondaire et à la mise en évidence du passage par une énamine. Pour se faire, des études par RMN et spectrométrie de masse permettront d’identifier d’éventuels intermédiaires réactionnels. Ensuite, des études cinétiques permettront de déterminer s’il s’agit de l’étape limitante de vitesse.

 Rôle de l’acide phosphonique

Ensuite, le mode d’activation et/ou d’orientation du nitroalcène devra être appréhendé. En effet, dans le chapitre précédent, des résultats différents ont été obtenus selon l’état d’ionisation de l’acide phosphonique. Des études cinétiques puis des variations de la nature du contre-ion seront présentées. Un contrôle plus précis de l’état d’ionisation de cette fonction, notamment en présence d’une base additionnelle, permettra également de comprendre le mode d’activation exact impliqué.

 Formation stéréosélective de la liaison C-C

La stéréosélectivité de la réaction est attribuée à la géométrie du site catalytique. Des modifications structurales, notamment en termes de distance et de flexibilité entre les sites activants seront présentées. Des études de modélisation du catalyseur Id sur la réaction d’addition entre le propanal et le trans- -nitrostyrène permettront d’illustrer la sélectivité observée et de la comparer à celle obtenue par Wennemers et coll.

 Libération du catalyseur

L’eau libérée lors de la formation de l’énamine permettrait l’hydrolyse de l’iminium lors de la dernière étape du cycle catalytique. L’influence de la présence d’eau dans le système sera évaluée dans une dernière partie.

Les méthodologies employées afin de valider ces différentes étapes sont présentées ci-après.