Etape (4) : Hydrolyse de l’énamine

La dernière étape du cycle catalytique est l’hydrolyse du deuxième iminium intermédiaire, et ce, grâce à l’eau libérée lors de la formation de l’énamine dans la première étape du cycle catalytique. Pour valider cette hypothèse, la réaction a été menée dans les mêmes conditions que précédemment, en présence de tamis moléculaire préalablement activé par microonde (2 min à 150 W). Après 72 h de réaction, la conversion n’était que de 10 % et n’a plus évolué ensuite. Le tamis s’étant délité pendant la réaction, il est probable qu’il n’est été actif qu’après un certain temps, d’où une amorce de réaction au départ. Ce résultat montre bien que l’eau est indispensable au processus catalytique. Les identifications de l’énamine par RMN en présence de tamis moléculaire montrent que la première étape du cycle est favorisée en l’absence d’eau. La dernière étape, en revanche, semble bien être une hydrolyse.

VIII) Conclusion

Dans ce chapitre, des études mécanistiques ont pu appuyer le mécanisme globalement admis de l’addition 1-4 organocatalysée par une amine secondaire. Il a d’abord été montré, par des études cinétiques et d’effet linéaire, qu’une seule molécule de catalyseur intervenait dans le cycle catalytique. De solides preuves ont pu être apportées quant à la formation de l’énamine, notamment par l’identification de protons et de carbones caractéristiques en RMN, et par l’observation d’un produit de masse correspondante en spectrométrie de masse.

Il semblerait que l’activation du nitroalcène soit opérée au travers d’une liaison hydrogène entre le groupement nitro et l’acide phosphonique. Ces deux étapes du cycle auraient une vitesse proche mais il apparaît que le pH ait une influence sur la vitesse initiale de la réaction.

Enfin, la structure tripeptidique, avec une proline centrale, s’avère cruciale pour une bonne sélectivité, tant grâce à la distance entre les deux fonctions activantes que par la rigidité de la molécule.

L’hydrolyse en fin de cycle a été confirmée et corrobore la formation d’une énamine.

Des études de modélisation sont toujours en cours pour le catalyseur Id mais les résultats préliminaires sur IIc ont permis d’illustrer la différence de sélectivité observée par rapport aux travaux de Wennemers. L’optimisation des études de spectrométrie de masse permettrait d’identifier de manière plus significative les intermédiaires réactionnels, notamment le second iminium après introduction du nitroalcène.

CONCLUSION

GENERALE

L’organocatalyse est devenue en moins de 20 ans un pilier de la synthèse asymétrique. Des efforts constants ont été menés pour trouver de nouveaux systèmes catalytiques toujours plus efficaces et applicables à un grand nombre de réactions. Dans la littérature, quatre modes d’activation prédominent, à savoir l’activation par un acide ou une base de Lewis ou de Brønsted. Chacun de ces modes permet d’activer différents types de substrats. Parmi eux, les bases de Lewis, en particulier les amines, permettent d’activer les dérivés carbonylés pour leur fonctionnalisation en  ou en . Les acides de Brønsted, quant à eux, permettent d’activer divers accepteurs de liaisons hydrogènes. C’est notamment le cas des acides phosphoriques, très utilisés pour activer des imines par exemple. Afin d’améliorer les processus catalytiques, des catalyseurs bifonctionnels ont vu le jour. Ainsi, deux substrats peuvent être simultanément activés et orientés dans le site du catalyseur pour des transformations toujours plus sélectives. Les travaux de Wennemers et coll. ont permis de mettre en avant une structure tripeptidique intéressante pour l’addition 1-4 d’aldéhyde sur des nitroalcènes. En combinant une amine secondaire et un acide carboxylique, d’excellentes sélectivités ont été atteintes.

Ce travail de thèse a permis d’appréhender l’influence d’un acide phosphonique sur la chaîne latérale d’un tripeptide de structure générale H-Pro-Pro-AA-OMe. Une bibliothèque de 16 catalyseurs a ainsi été testée sur l’addition 1-4 d’aldéhydes saturés sur des nitroalcènes aromatiques avec de très bons résultats (rd allant jusqu’à 95:5 et re jusqu’à 93:7). Grâce à la forte polarité de l’acide phosphonique et l’absence totale d’additif, il a été possible de recycler aisément les catalyseurs par simple lyophilisation des phases aqueuses. Les sélectivités sont restées très bonnes après 10 cycles. La montée à l’échelle du gramme a également été possible sans perte significative de réactivité et de sélectivité.

Des études mécanistiques ont confirmé que l’amine secondaire et l’acide phosphonique étaient primordiaux pour la réactivité de la réaction. Le passage par une énamine a été confirmé par analyses RMN et spectrométrie de masse. La structure rigide du tripeptide est également un pré-requis pour une bonne sélectivité. Tant les études de linéarité que d’ordre de réaction en fonction du catalyseur attestent qu’une seule molécule est impliquée dans le cycle catalytique.

Un fait intéressant est que pour une configuration dans l’espace donnée, les catalyseurs développés lors de ce travail mènent, comparativement aux catalyseurs de Wennemers, à l’énantiomère opposé. Des études de modélisation ont permis d’illustrer ce phénomène via l’état de transition du produit syn

2R,3S. En effet, il semblerait que la formation d’une énamine de configuration E et l’orientation du

trans--nitrostyrène au sein même de la poche catalytique soient à l’origine de cette sélectivité. Cet état de transition serait favorable énergétiquement de 9 kcal/mol par rapport au produit syn 2S,3R.

Des tests plus approfondis, notamment en milieu basique, sur la réaction d’addition 1-4 de nitroalcanes sur des carbonylés ,-insaturés permettraient d’envisager des réactions plus complexes, telles que les réactions dominos afin d’atteindre des molécules hautement fonctionnalisées avec un bon contrôle stéréochimique.

Il peut également être envisagé de développer une nouvelle bibliothèque de catalyseurs portant un acide phosphinique sur la chaîne latérale de l’acide aminé modifié. Selon la nature du substituant, des facteurs électroniques, stériques, voire de reconnaissance structurale (ex : -stacking) pourraient favoriser les réactions avec des substrats particuliers.

EXPERIMENTAL

PART