PATOGENIA Y VIRULENCIA

Una de las vías de entrada más importantes del PRRSV en el cerdo es la oro-nasal. Tras la infección de los macrófagos alveolares, lugar primario de replicación del virus, éste se localiza en los tejidos linfoides próximos y finalmente se disemina por todo el organismo (Rossow et al., 1995; Rossow et al., 1996). El estado de viremia se inicia 12 horas post-infección, se considera bastante prolongado y con una marcada variabilidad individual, detectándose hasta 2-4 semanas post-infección en animales adultos y hasta 3 meses en los lechones (Benfield et al., 1997; Van der Linden et al., 2003; Zimmerman et al., 2003b). Tras la viremia puede existir persistencia de la infección.

Se considera que la infección de las cerdas cerca de la concepción puede provocar la infección transplacentaria de los lechones. En el caso de una infección in utero, los lechones pueden morir durante la gestación, dando lugar a nacidos muertos o a fetos momificados, nacer débiles o incluso no presentar ningún tipo de sintomatología, lo que da lugar al nacimiento de animales aparentemente sanos pero persistentemente infectados (Albina et al., 1994; Wills et al., 1995).

La infección transplancentaria de los lechones tendría lugar sólo después de su implantación en el útero (Prieto et al., 1997). En consecuencia, según Lager et al. (1996) y Prieto et al. (1997), la infección de las cerdas gestantes no interfiere de forma notoria con la fertilidad. Contrariamente, otros autores han relacionado la infección de las cerdas gestantes con la reducción de los porcentajes de concepción (Keffaber, 1989; Hopper et al., 1992). Esta aparente contradicción podría estar relacionada con la variabilidad de las cepas usadas (Mengeling et al., 1996; Prieto et al., 1997).

Probablemente, los embriones pueden infectarse durante las fases tempranas de la gestación;

sin embargo, los cuadros clínicos más graves han sido descritos cuando la infección ocurre en el último tercio (Terpstra et al., 1991; Chistianson et al., 1992; Mengeling et al., 1994; Chistianson et al., 1993; Mengeling et al., 1994; Lager et al., 1996; Prieto et al., 1996 y 1997; Kranker et al., 1998).

El PRRSV puede provocar una infección persistente en los cerdos. La persistencia de la infección es independiente de la edad; puede ocurrir por una infección de los fetos in utero, o por una infección de animales jóvenes o adultos. Este estado se debe al acantonamiento del virus en

detectado hasta 251 días post-infección (Fairbanks et al., 2002; Horter et al., 2002; Wills et al., 2003).

Tras la infección de las cerdas, algunos estudios han descrito la presencia del virus en los folículos ováricos (Swenson et al., 1995; Prieto et al., 1996 y 1997), pero otros no (Benson et al., 2001). La posible presencia del virus en esta localización estaría asociada a la presencia de macrófagos (Sur et al., 2001). Aparte de la diferencia de resultados, el efecto que el PRRSV pueda tener en el ovario y en el ciclo estral es aún desconocido, particularmente porque no ha podido demostrase su presencia en el óvulo y no se han hallado diferencias destacables entre el desarrollo de los folículos de cerdas infectadas y no infectadas (Sur et al., 2001).

En el caso de los verracos, el PRRSV puede excretarse por el semen incluso en ausencia de viremia (Christopher-Hennings et al., 1995 y 2001). Existe controversia sobre cómo el virus llega al semen; podría hacerlo por una diseminación directa a través de la sangre durante el periodo de viremia y replicarse en el tracto reproductor o bien por la migración a través de la sangre o de los conductos linfáticos de las células infectadas de la línea monocito/macrófago. Esta última vía, que no implicaría necesariamente la multiplicación del virus en las células del tracto reproductor (Christopher-Hennings et al., 1998; Prieto et al., 2003), parece la más probable. El virus se localiza en zonas del epidídimo ricas en macrófagos (Prieto et al., 2003), puede aislarse de eyaculados de cerdos vasectomizados (Christopher-Hennings et al., 1998) y prácticamente hay una ausencia de replicación en los testículos (Prieto et al., 2003). Todos estos hallazgos explicarían porqué la excreción del virus a través del semen puede ser intermitente, ya que la presencia del virus en el aparato reproductor del verraco estaría más estrechamente relacionada con una dinámica de población de monocitos/macrófagos infectados procedentes de otras zonas que con la posible replicación en las células espermatogénicas (Prieto y Castro, 2005). Por otro lado, otros autores sostienen que el PRRSV puede replicarse en las células germinales del epitelio de los túbulos seminíferos, así como en los macrófagos localizados en testículos y glándulas anexas (Sur et al., 1997).

En definitiva, la patogenia del PRRS está asociada a la infección de las células de la línea monocito/macrófago. De hecho, el virus se localiza en el citoplasma de los macrófagos de cualquier órgano (Benfield et al., 1992; Rossow et al., 1995 y 1996), pero presenta especial tropismo por los del pulmón y los órganos linfoides, provocando neumonía intersticial y linfoadenopatía (Rossow et al., 1995 y 1996; Zimmerman et al., 2006). La infección no afecta a

todos los macrófagos. Se sabe que menos del 2% de los macrófagos son permisivos a la replicación del virus (Duan et al., 1997) y que el virus posee una especial predilección por los macrófagos inmaduros (Choi et al., 1994; Mengeling et al., 1995). Por otro lado, los macrófagos permisivos a la infección disminuyen con la edad (Thanawongnuwech et al., 1998). En consecuencia, todos estos factores explicarían el motivo por el que la enfermedad es más grave en cerdos jóvenes (Goyal, 1993). La secuencia de todos los fenómenos ocurridos durante la infección se resumen brevemente en la figura 3.

Figura 3. Patogenia del PRRSV (modificado a partir de K.D. Rossow, South Dakota State University).

Entrada del PRRSV

Replicación en macrófagos de mucosa, pulmón y linfonodos

Distribución sistémica en macrófagos de todos los tejidos Distribución por linfonodos regionales y viremia

Infecciónsubclínica

Resolución o persistencia de la infección

Excreción vírica Cuadro reproductivo y

sistémico Replicación en linaje

monocitos/macrófagos Reproductoras

Alteraciones calidad del semen

Replicación en células espermatogénicas (?)

Cuadro respiratorio y sistémico Replicación en linaje

monocitos/macrófagos Verracos

Cuadro respiratorio y sistémico Replicación en linaje

monocitos/macrófagos

Infección persistente, nacidos débiles o muerte Infección in utero

Lechones

Cuadro clínico

La entrada del virus en los macrófagos podría llevarse a cabo mediante la unión del heterodímero formado por la GP5 y la proteína M con los sialoglicanos de la superficie de la célula y posterior endocitosis (Delputte et al., 2002). Sin embargo, la transfección del gen de la sialoadhesina en células no macrofágicas no es suficiente para permitir la replicación; por tanto, en este proceso intervienen otros fenómenos que hasta ahora se desconocen (Vanderheijden et al., 2003). Además de la variabilidad individual, algunos estudios han demostrado una variabilidad específica de razas (Halbur et al., 1998; Henryon et al., 2001). Recientemente, Vincent et al. (2005 y 2006) han sugerido que las diferencias en la susceptibilidad al virus entre razas está probablemente relacionada con las características de las poblaciones celulares de la línea monocito/macrófago de cada raza.

La existencia de anticuerpos no neutralizantes puede incrementar la capacidad de infección del PRRSV. Este fenómeno no es necesario para la infección de los macrófagos pero se considera como una segunda vía de entrada a estos. Algunos autores han asociado este fenómeno, conocido como incremento dependiente de anticuerpos (o ADE acrónimo correspondiente a antibody-dependent enhancement), con el nivel y duración de la viremia (Yoon et al., 1996;

Shibata et al., 1998).

Se ha descrito una elevada variabilidad de la virulencia entre cepas tanto a nivel sistémico como a nivel del aparato reproductor (Halbur et al., 1996; Mengeling et al., 1996; Park et al., 1996;

Thanawongnuwech et al., 1998) Sin embargo, poco se conoce sobre los factores de virulencia de este virus. Basándose en la secuenciación de cepas virulentas y de las cepas derivadas tras la atenuación en múltiples pases celulares, algunos autores han observado que mutaciones en las ORF 1a, ORF 1b y ORF 6 podrían estar involucradas en los procesos de replicación y virulencia del PRRSV (Madsen et al., 1998; Nielsen et al., 2001; Yuan et al., 2001; Grebennikova et al., 2004).

Debido a que la GP5 de todas las cepas del PRRSV son muy similares en tamaño, estructura y secuencia al LDV (Plagemann, 1996), algunos de los fenómenos observados en este virus podrían extrapolarse al PRRSV. La habilidad del LDV para establecer infecciones persistentes y menos virulentas en el ratón podría estar correlacionada con el nivel de glicosilación de la GP5 (Chen et al., 1998; Li et al., 1998). Sin embargo, los niveles de glicosilación de esta proteína en el PRRSV parece estar más asociada a fenómenos de escape de la respuesta inmune que a factores de virulencia (Ostrowski et al., 2002).

Algunos autores han demostrado que el PRRSV es un inductor de la apoptosis de macrófagos.

Suárez et al. (1996) han sugerido que la GP5 está involucrada en este proceso. Sin embargo, muchos estudios han puesto de relieve que este fenómeno no se debe a un efecto directo de la replicación del virus, ya que la mayoría de los macrófagos apoptóticos no están infectados (Sirinarumitr et al., 1998; Sur et al., 1998), sino que podría deberse a la acción de citoquinas u otras moléculas liberadas en el transcurso de la infección (Choi y Chae, 2002; Labarque et al., 2003; Miller y Fox, 2004).

1.4 EPIDEMIOLOGÍA DEL PRRS