Les différents patients utilisés

2.5.1. Les mutants de la voie du TGF-β

Des mutations des gènes TGFBR1 et TGFBR2 codant le récepteur du TGF-β ont été identifiées chez des patients atteints du syndrome de Loeys-Dietz (OMIM 609192) (78, 79) (revue dans (80)). Ce syndrome de type Marfan est caractérisé par des atteintes multiples au niveau cardiovasculaire, craniofacial, squelettique, de la peau et du système oculaire. Les atteintes sont très différentes d’un patient à l’autre et parfois même au sein de la même famille. Des mutations du gène TGFB1, codant le TGF-β, ont été identifiées chez des patients atteints d’un syndrome de Camurati-Engelmann (OMIM 131300) (81, 82) (revue dans (83)). Ce syndrome est caractérisé par une dysplasie osseuse généralisée (formation excessive d’os)

avec un élargissement diaphysaire des os longs. Elle débute dans l'enfance. Cliniquement, ce syndrome se manifeste par des douleurs osseuses principalement au niveau des jambes, une faiblesse musculaire avec atrophie, une démarche dandinante, une fatigabilité accrue, des céphalées, des déficits des nerfs crâniens, et un retard pubertaire. Dans ces deux syndromes, la transmission est autosomique dominante, et ces mutations sont associées avec une auto- activation de la voie du TGF-β.

2.5.2. Les mutants de la voie de l’IL-1β

Depuis 2003, il a été démontré que les patients qui ont des mutations dans le gène

IRAK4 présentent un défaut complet de réponse à l’IL-1β (84, 85). IRAK4 est une sérine

thréonine kinase présente dans les voies de signalisation des TLRs et de la superfamille de l’IL-1R. Ces patients présentent une susceptibilité restreinte aux infections par des bactéries pyogènes. La majorité des patients souffrent d’infections invasives, et souvent récurrentes, à pneumocoque (Streptococcus pneumoniae) ou à staphylocoque (Staphylococcus aureus) entraînant des manifestations variées telles que pneumonie, arthrite septique, cellulite, ostéomyélite, otite moyenne, méningite, sinusite et septicémie. Les infections par d’autres pathogènes sont très rares chez ces patients. Ces infections surviennent dans la jeune enfance (dans les deux premières années de vie majoritairement) et entraînent la mort dans la moitié des cas. Les infections deviennent de moins en moins fréquentes avec l'âge chez ces patients. En 2008, des mutations du gène MYD88 ont été identifiées chez des patients atteints d’infections semblables et qui présentaient un défaut de réponse à l’IL-1β sans mutation identifiée dans IRAK4 (86). MYD88 est une molécule adaptatrice des voies de signalisation des TLRs et de l’IL-1R en amont d’IRAK4. La transmission génétique de ces deux défauts est autosomique récessive.

2.5.3 Les mutants de la voie de l’IL-6

Le syndrome Hyper-IgE (HIES) est un déficit immunitaire héréditaire de transmission autosomique dominante décrit en 1966 et également appelé syndrome de Buckley (87). Il se caractérise par des infections cutanées récurrentes à staphylocoques, des pneumopathies bactériennes et fongiques, des candidoses cutanéo-muqueuses chroniques et par une augmentation importante des immunoglobulines E (IgE). Les autres manifestations cliniques associées à ce déficit immunitaire sont un eczéma, une ostéopénie, une hyperlaxité ligamentaire, un retard de la chute des dents lactéales, ainsi qu’une dysmorphie. Des mutations dominantes négatives du gène STAT3 ont été identifiées en 2007 pour la forme autosomique dominante du syndrome (AD-HIES) (88). Il a été montré chez ces patients un défaut de réponse des cellules à l’IL-6 (ainsi qu’à l’IL-10). STAT3 est un facteur de transcription impliqué dans de très nombreuses voies de signalisation moléculaire (les membres de la famille de l’IL-6 : IL-6, IL-11, IL-27, IL-31, LIF, OSM, CNTF et cardiotrophin-1 ; les membres de la famille des IFNs : IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL- 26, IFN-α/β et IFN-γ ; les membres de la famille de l’IL-2 : IL-2, IL-7, IL-9, IL-15 et IL-21 ; d’autres cytokines et hormones comme l’IL-5, IL-23, CSF3/G-CSF, EGF, CSF1, et la leptine).

2.5.4. Les mutants de la voie de l’IL-23

En plus des patients porteurs de mutations dans le gène IL12RB1, nous avons utilisé des patients porteurs de mutations dans le gène IL12B (89, 90). Ces patients souffrent du syndrome de prédisposition mendélienne aux infections mycobactériennes. Ils sont atteints d’infections à mycobactéries et à salmonelles (voir première partie de ce manuscrit, revue dans (91)). Les patients déficients en IL-12Rβ1 ont un défaut de réponse à l’IL-23 et à l’IL- 12, mais sont capables de produire ces cytokines. A l’opposé, les patients déficients en IL-

12p40 ne sont pas capables de produire de l’IL-23 et de l’IL-12, mais ils sont capables de répondre à ces cytokines. Sur ces derniers, nous pouvons donc complémenter leur défaut, et voir l’action de ces molécules sur des cellules qui n’ont jamais été en contact avec ces cytokines. Les phénotypes cliniques de ces deux types de patients sont assez proches avec en particulier un pourcentage de patients présentant des infections à salmonelles assez élevé (environ 45%).

2.5.5 Les autres patients

Nous avons aussi étudié un patient avec des auto-anticorps anti-IL-6 (92). Ce patient a développé des infections à Staphylococcus aureus. Ce patient est capable de produire de l’IL- 6, mais les anticorps IgG1 dirigés contre l’IL-6 présents dans son plasma neutralisent la cytokine. Les cellules sanguines de ce patient ne sont donc pas activées sous l’action de l’IL-6

in vivo. Cependant, in vitro en l’absence de sérum, ce patient peut répondre à l’IL-6. Ce

patient est très intéressant pour voir l’impact du priming in vivo de l’IL-6. Nous avons un seul patient de ce type, ce qui ne permet donc pas de réaliser une étude statistique robuste. Nous avons aussi étudié des patients porteurs de mutations dans le gène FOXP3 (93). Ces patients souffrent du syndrome IPEX (Immunodysregulation, Polyendocrinopathy and enteropathy, X- linked) qui est une pathologie rare survenant chez les garçons (94). Elle est caractérisée cliniquement par une diarrhée rebelle, une dermatite ichtyosiforme, un diabète sucré insulino- dépendant, une thyroïdite, une anémie hémolytique, des troubles auto-immuns et des infections graves. La transmission de la maladie est récessive liée au chromosome X. Les lourds traitements immunosuppresseurs chez ces patients, ainsi que le faible nombre de patients identifiés et testés ne nous ont malheureusement pas permis de tirer des conclusions définitives quant à l’impact de ce défaut sur la population de cellules T productrices d’IL-17.