MATERIEL ET METHODES A.CLINIQUE
4. Les pathologies du fibrinogène
a.Les anomalies acquises
(1) La coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD)
L’activation de la coagulation, par des lésions de l’endothélium vasculaire mettant à nu la membrane basale des vaisseaux ou par a libération de facteur tissulaire dans la circulation, aboutit à la formation de thrombine qui dépasse les possibilités d’inhibition par les antithrombines physiologiques.
Il en résulte une induction anarchique de la coagulation avec formation de micro-thromboses disséminées entrainant une augmentation de la consommation des facteurs de la coagulation et des plaquettes ainsi qu’une fibrinolyse réactionnelle et un syndrome hémorragique grave.
(2) Les fibrinolyses primitives
La fibrinolyse est souvent secondaire à une CIVD mais cependant elle peut être primitive au cours des insuffisances hépatiques, au cours d’interventions chirurgicales ou de lésions traumatiques.
(3) Les maladies hépatiques
Le déficit en fibrinogène est dû à une insuffisance hépatocellulaire. Ce déficit est d’autant plus profond que l’insuffisance hépatique est sévère.
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b. Les anomalies congénitales à l’exception de
l’afibrinogénémie
Trois classes de défauts héréditaires du fibrinogène sont reconnues : les dysfibrinogénémie, les hypofibrinogénémie et les afibrinogénémies.
Il est d’usage de classer les anomalies constitutionnelles du fibrinogène en anomalies qualitatives et quantitatives après comparaison des résultats obtenus d’une part avec la méthode chronométrique de von Clauss, d’autre part avec une méthode immunologique.
On distingue ainsi :
• Les afibrinogénémies et les hypofibrinogénémies, déficits quantitatifs.
• Les dysfibrinogénémies, anomalies qualitatives.
Cette classification ne rend cependant pas compte de toutes les situations, par exemple de certaines hypodysfibrinogénémies.
(1) L’hypofibrinogénémie
L’hypodysfibrinogénémie constitutionnelle est une entité mal caractérisée, définie par un déficit quantitatif en fibrinogène, entre 0.2 et 1.2 g/L avec des dosages immunologiques et chronométrique concordants.
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La transmission autosomale peut être dominante ou récessive.Dans quelques déficits sévères, une accumulation de fibrinogène dans les hépatocytes est mise en évidence, suggérant une anomalie du processus de sécrétion. Les manifestations hémorragiques sont atténuées, parallèles à l’intensité du déficit. [47]
(2) La dysfibrinogénémie
Les anomalies qualitatives héréditaires du fibrinogène ne sont pas exceptionnelles, environ une personne sur un million en est affectée, plus de 300 familles ont été rapportées, et l’anomalie est structurale, identifiée dans plus de 80 cas. [48]
La dysfibrinogénémie est caractérisée par une discordance entre une concentration du fibrinogène normale, c’est-à-dire entre 2 et 4 g/l par dosage immunologique et une activité coagulante mesurée par la méthode de von Clauss nettement diminuée, par conséquent le taux du fibrinogène est normale mais ne fonctionne pas adéquatement.
Les anomalies qualitatives du fibrinogène constituent un modèle d’étude des relations entre les anomalies structurales d’une molécule, leurs
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conséquences fonctionnelles et les complications cliniques qu’elles engendrent.
[48,49]
Les dysfibrinogénémies sont de transmission autosomique dominante ou récessive. Les patients peuvent avoir un syndrome hémorragique modéré, mais le plus souvent aucun symptôme n’est signalé. La découverte de l’anomalie est fortuite, à l’occasion d’un examen systématique ; certaine formes s’accompagnant de thromboses ont été décrites. [50]
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B.L’AFIBRINOGENEMIE CONGENITALE
La déficience en facteur I a été décrite pour la première fois en 1920 par Fritz Rabe et Eugène Salomon. On doit à ces deux médecins d’origine allemande la découverte de la maladie. Ils ont étudié le cas d'un jeune garçon de 9 ans présentant depuis la naissance des problèmes de saignements inexpliqués. Des tests sanguins ont finalement démontré l’absence de fibrinogène dans le sang de cet enfant. Ses parents étaient cousins germains, mais ne manifestaient aucun problème de saignement. Les deux chercheurs ont établi qu’il s’agissait d’une maladie héréditaire souvent rencontrée chez les sujets dont les parents étaient consanguins. [51]
Depuis lors, Plus de 250 cas d'afibrinogénémie congénitale ont été colligés par le monde.
L'afibrinogénémie congénitale est une maladie héréditaire rare, touchant de façon égale les deux sexes, avec une notion de consanguinité dans environ 50% des familles étudiées.
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1. Aspects génétiques
Selon plusieurs études, la consanguinité entre parents de sujets afibrinogénémiques est de 50% des cas, y compris celui de Rabe et Salomon, avec une forte incidence dans la descendance des mariages oncle-nièce dans les communautés juives (Fried et Kaufman ont décrit 10 cas d’afibrinogénémie congénitale dans deux familles juives). [52, 53]
Ces différentes données, ajoutées à la constante absence de signe hémorragiques chez les ascendants directs des sujets affectés, sont en faveur d’un mode de transmission autosomale récessive.
Le mode d’hérédité autosomale récessive veut que les sujets hétérozygotes aient des taux normaux de fibrinogène, or en 1981, Girolami a effectué une étude dans laquelle certaines familles décrites avec l’afibrinogénémie congénitale estimée à 20% de l’ensemble des familles affecté, présentent des taux de fibrinogène diminués suggérant un profil d’hérédité autosomale intermédiaire ou incomplètement récessive.
Dans notre étude familiale, les parents sont consanguins au premier degré et leurs examens cliniques et biologiques sont normaux, le sujet présente un défaut complet du fibrinogène et est par conséquent homozygote pour cette tare.
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Le profil de transmission de la maladie dans cette famille, parait donc être conforme au mode d’hérédité autosomale récessive.
Toujours sur le plan génétique, la cause du défaut de synthèse du fibrinogène reste mal élucidée, bien que des travaux récents aient montré que les gènes des trois sous unités du fibrinogène se trouvent sur le chromosome 4 (4q28-q31), dans une petite région de 50 kilobases. Les trois ARNs messagers sont exprimés séparément mais avec une régulation apparemment commune. [54, 55]
Figure 9 : Localisation du FGA dans le bras long du chromosome 4 position 28 [55]
L’étude d’une famille suisse dont quatre personnes étaient atteintes d’afibrinogénémie congénitale (deux frères et leurs deux cousins germains) a montré des informations importantes : [56]
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Figure 10 : Arbre généalogique de la famille suisse avec plusieurs membres atteints.
La transmission de la maladie se fait selon le mode autosomal récessif. Les personnes avec une afibrinogénémie sont indiquées par des symboles noirs, les personnes asymptomatiques porteuses de la délétion sont indiquées par des symboles mi-noirs, mi-blancs. Les chromosomes 4 transmis dans cette famille sont représentés par des bâtonnets de couleurs différentes: trois chromosomes distincts sont porteurs de la délétion symbolisée par un triangle noir. [56]
L’afibrinogénémie héréditaire dans cette famille est causée par une délétion de la majorité du gène FGA ; cette mutation représente le premier défaut génétique décrit pour cette maladie.
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Les quatre malades de cette famille partagent trois allèles mutés (deux différents contribués par les deux mères, un même allèle contribué par les deux pères, fig.ure 8), qui portent une délétion identique de 11 kilobases d’ADN. Seul l’exon 1 de FGA est présent dans l’ADN des patients, le reste du gène est délété. Par contre, les deux autres gènes, FGB et FGG codant pour les chaînes ß et sont intacts.
Finalement, bien que les trois allèles portent une délétion identique, ils ont trois holotypes distincts selon des marqueurs génétiques de part et d’autres des gènes du fibrinogène, ce qui indique des origines génétiques indépendantes et un mécanisme moléculaire précis à l’origine de ces délétions.
Cette découverte a démontré que l’afibrinogénémie est due à une anomalie des gènes codant pour le fibrinogène et non pas à une dégradation excessive du fibrinogène ou à un défaut dans la régulation commune à l’expression des trois gènes. [57, 58, 59]
Le mécanisme moléculaire à l’origine de cette délétion du gêne FGA a pu être déterminé : la délétion est le résultat d’une recombinaison non homologue entre deux séquences identiques situées l’une au début du gène FGA, l’autre
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plus loin dans la région intergénique entre FGA et FGB. La figure 19 montre ce mécanisme.
Figure 11 : mécanisme moléculaire à l’origine de la mutation de 11kb sur FGA [61]
Ensuite, l’analyse étendue à d’autres patients (une trentaine de patients de différentes nationalités : suisse française belge…) a permis d’identifier de nombreuse autres mutations pour l’afibrinogénémie.
La mutation la plus fréquente est une anomalie dans l’intron de FGA, qui se retrouve chez environ 40% des patients. Cette mutation a pour effet d’altérer
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l’épissage de l’ARN messager, les ARNs résultants produisent des chaînes alpha non fonctionnelles. [60, 61, 62]
En tout, quatorze mutations différentes ont été identifiées dans le gène FGA et trois dans FGG, toutes ces mutations causent une déficience de fibrinogène par une production de chaînes polypeptidiques tronquées.
La majorité des cas d’afibrinogénémie (plus de 80%) sont dues à des mutations dans un seul gène : FGA alors qu’on pourrait s’attendre à une égale implication des trois gènes. D’autres équipes ont bien mis en évidence des mutations dans FGB et dans FGG mais chaque mutation n’était retrouvée que chez un seul patient. [63, 64, 65, 66]
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Figure 12 : Représentation schématique des gènes FGA, FGB et FGG montrant les mutations entraînant l’afibrinogénémie congénitale [62]
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Tableau 1 : Mutations connues à l’origine d’afibrinogénémie congénitale [63]
Pour notre patiente, une analyse génétique pour recherche du type de mutation de cette afibrinogénémie a été demandée mais n’a pas abouti.
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2. Aspects Epidémiologiques
a.Fréquence
Au niveau international la fréquence de l'afibrinogénémie est estimée à 1-2 cas par million de personnes, contrairement à l'hémophilie où le nombre des gens affectés est presque constant (1/5000 sujets de sexe masculin pour l'hémophilie A) ; l'incidence des cas d'afibrinogénémie à la naissance va varier suivant les régions. Cette différence est essentiellement expliquée par l'endogamie. Dans les populations où la consanguinité est plus fréquente, comme il a été noté dans le Registre iranien, l’incidence des troubles du fibrinogène est 7 fois plus grande en comparaison avec d’autres registres similaires en Italie et au Royaume-Uni. Au Liban, le taux de consanguinité est supérieur à 20% dans certaines communautés, ce qui explique les nombreux cas d'afibrinogénémie. [67, 68,69]
En France, l’afibrinogénémie représente 0.7% des maladies hémorragiques constitutionnelles. [70]
Au Maroc, son incidence reste sous-estimée du fait de la difficulté d’accès aux soins de certaines populations.
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b. Morbidité / mortalité
Décès attribuables à l'afibrinogénémie sont associées à des saignements, le plus souvent des saignements post-opératoires et une hémorragie intracrânienne. Avortements spontanés récurrents peuvent survenir chez les femmes avec afibrinogénémie. [71]
c.Sexe
L’afibrinogénémie est autosomique récessive, avec un ratio mâle-femelle de un. Au Maroc, deux études ont été faites, les sujets étudiés étaient des filles. Notre étude aussi est à propos d’une fille. [72, 73]
d. Âge
L'âge au moment du diagnostic varie. L’afibrinogénémie est souvent diagnostiquée pour la première fois dans la période néonatale en raison du saignement du cordon ombilical.
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Tableau 2 : Etude japonaise sur 14 cas d’afibrinogénémie montrant l’âge du diagnostic, la consanguinité, et la présence de maladie hémorragique au sein de
leur famille [74]
Selon une étude japonaise menée sur 14 patients (figure 21) atteint d’afibrinogénémie congénitale, ce signe est retrouvé dans 92.8% des cas et l’âge moyen de diagnostic est de 6 ans. [74]
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Dans notre contexte ce signe est présent, mais le diagnostic n’a été établi qu’à l’âge de 3 ans.
Bien que l’afibrinogénémie soit congénitale, les saignements peuvent ne survenir que tardivement, et la maladie n’est diagnostiquée que vers la deuxième décade de la vie.
Un cas de dissection spontanée bilatérale des artères vertébrales chez une jeune femme de 28 ans est rapporté par Garcia-Monco [75]. Cette jeune femme a consulté pour des douleurs au niveau du coup en niant toute notion de traumatisme cervical, un engourdissement droit du visage, déficit moteur du membre supérieur droit et une dysphagie. L’examen clinique a objectivé un
syndrome de Horner droit. Les bilans au laboratoire ont montré un allongement du temps de céphaline et temps de prothrombine, et un taux de fibrinogène nul dans le plasma confirmant ainsi le diagnostic de l’afibrinogénémie. L’IRM
du cerveau a montré de petites lésions ischémiques médullaire latérale droite avec en T1 des signes de dissection de l'artère vertébrale bilatérale. L’angiographie par résonance magnétique a révélé une vaste dissection artérielle impliquant les deux artères vertébrales.
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Elle a bénéficié d’un traitement substitutif du fibrinogène et un traitement anticoagulant, l’évolution était favorable, avec seulement une légère incoordination résiduelle du bras droit.
Une association de la dissection de l'artère vertébrale au désordre de fibrinogène n'a jamais été signalée auparavant. Il peut être supposé que l'absence de cette molécule de coagulation critique pourrait faciliter la dissection artérielle si une déchirure de l'intima se produit en empêchant la formation de caillots sur la paroi du vaisseau.
Un autre cas d’afibrinogénémie congénitale diagnostiquée tardivement a été rapporté en Tunisie en 2010 par Imen Brahim [76] Il s’agit d’une jeune patiente de 17 ans hospitalisée en service de réanimation chirurgicale pour hémopéritoine de moyenne abondance suite à une rupture spontanée de la rate, découverts par échographie abdominale réalisée devant un tableau de douleurs abdomino-pelviennes évoluant depuis 24 heures. . L'anamnèse retrouve la notion d'un traumatisme domestique bénin et la notion de métrorragies à chaque cycle. La palpation de l'abdomen met en évidence une nette sensibilité abdominopelvienne. Les explorations biologiques ont mis en évidence un fibrinogène indétectable permettant de poser le diagnostic d'une afibrinogénémie
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congénitale. L’évolution était favorable grâce à un apport du facteur déficient et une prise en charge chirurgicale immédiate.
3. Aspects cliniques
L’afibrinogénémie congénitale est une maladie dont les symptômes s’apparentent à ceux de l’hémophilie A, puisque dans ces deux pathologies, une protéine essentielle à la coagulation sanguine est déficiente : le facteur VIII pour l’hémophilie A, le fibrinogène pour l’afibrinogénémie.
Le diagnostic d’afibrinogénémie est en général évoqué dès la période néonatale par une hémorragie ombilicale.
Cette hémorragie ombilicale est suivie par l’apparition d’hématomes sous-cutanés plus au moins importants liés à des traumatismes de naissance, plus rarement d’une hémorragie touchant le tractus gastro-intestinal et autres muqueuses.
Plus tard dans la vie, Il y a tendance aux saignements et à la formation d'hématomes à intervalles de temps variables. La maladie évolue sur un mode latent. Les poussées sont plus rares que chez un hémophile. Elles sont retrouvées chez 20 % des patients.
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Aussi note-t-on dans cette clinique :
a. Hémorragie cutané :
Des ecchymoses et des hématomes sont constamment décrits.
El Boussaadni [72] a rapporté un cas à Oujda d’afibrinogénémie congénitale suite à un hématome post vaccinal chez un nourrisson de 10 mois; bien que les ATCD aient été marqués par une hémorragie de moyenne abondance à la chute du cordon ombilical, qui n’avait pas été arrêté par les hémostatiques locaux et avait nécessité une électrocoagulation et une transfusion de culot globulaire. Et l’apparition à 10 jours de vie, d’un hématome au point d’injection d’un vaccin BCG pris pour une complication habituelle de ce vaccin, puis l’apparition d’autres hémorragies aux points d’injection des vaccins ultérieurs.
Devant ces éléments anamnestiques, la consanguinité de 1er degré des parents, le diagnostic d’une dyscrasie a été retenu chez ce nourrisson à l’âge de 10 mois.
Le bilan biologique ayant révélé un taux de plaquettes normal, un temps de saignement (TS) allonge´ (>70 s), un temps de céphaline-kaolin (TCK) non déterminable avec un sang incoagulable, un taux de prothrombine (TP) < 10 %.
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Les facteurs II, VII, Vlll, IX, X de la coagulation étaient normaux mais le fibrinogène était indétectable de même que les produits de dégradation de fibrine (PDF).. L’évolution a été marquée par la survenue de plusieurs incidents hémorragiques : épistaxis, ecchymoses, pour lesquels l’enfant a reçu du plasma frais congelé (PFC) avec bonne évolution.
Chez notre patiente les ecchymoses à répétitions ont dominé le tableau clinique et ont été attribuées à des traumatismes ce qui a fait errer le diagnostic qui n’a pu être retenu qu’à l’âge de trois ans.
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Les saignements qui affectent le cerveau, le thorax ou l’abdomen peuvent menacer le pronostic vital et requièrent une attention médicale immédiate. Ces hémorragies peuvent survenir suite à un accident ou spontanément. [77]
b. L’hémorragie cérébrale :
Elle constitue la principale cause de décès chez ces patient et se manifeste cliniquement par :
• Céphalées
• Troubles de la vision
• Nausées et vomissements
• Signes de focalisation
• Plus tardivement troubles de la personnalité, obnubilation, convulsions et coma.
Le mécanisme de survenue des hématomes intracérébraux reste encore obscur.
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Ces saignements spontanés intracérébraux, traités précocement, sont curables. Mais le plus souvent, le décalage entre la clinique et l’imagerie médicale occasionne un retard dans la mise en route du traitement. Aussi, devant une forte présomption clinique de saignement malgré des images normales au scanner, le traitement substitutif doit être immédiatement mis en route et poursuivi [78, 79].
c. Hémorragie intraoculaire :
Elle peut exister, et peut être associée à une hémorragie intracérébrale d’où l’intérêt d’un IRM cérébral. Elle se manifeste par une « pluie de suie », perception d'une multitude de petits points noirs qui tombent, suivie d'une baisse de l'acuité visuelle.
Un cas a été rapporté en 2008 au service d’ophtalmologie en Turquie, il
s’agit d’un nourrisson de 3 mois admis pour l'évaluation de leucocorie
bilatérale qui a été noté un mois plus tôt, la TDM et l'IRM ont montré une hémorragie intra vitréenne et un hématome sous-dural, l'examen du fond d'œil dilaté a révélé des hémorragies vitreuses bilatérales denses. Les bilans biologiques ont détecté un fibrinogène inexistant dans le plasma. [80]
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d. Hémorragie des muqueuses :
Méléna, hématémèse, épistaxis et gingivorragies sont également fréquents
e. Hémorragie intra-thoracique :
Les signes cliniques au niveau thoracique sont :
• Douleurs localisées au niveau du thorax
• Dyspnée
• Toux accompagnés de crachats sanglants
• Hémoptysie
f. Hémorragie intra-abdominale :
Méléna, hématémèse, sont également fréquents.
Elle se manifeste par :
• Méléna, hématémèse
• Douleurs abdominal progressive, localisée puis généralisée
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Le sang peut ne pas s’extérioriser, il s’agit alors d’une hémorragie interne ou hémopéritoine, soit parce qu’il se produit dans une cavité close, soit parce qu’il s’extériorise avec retard par un orifice naturel.
Les signes d’alarme qu’il faut rechercher sont :
• La pâleur, sueurs froides, anxiété et agitation
• La soif, le vertige, la lipothymie
• La tachycardie avec pouls filant,
• L’hypotension, la froideur des extrémités
g. Hémorragies Intra-articulaires ou hémarthroses :
Observées chez environ 20% des sujet atteints (En raison de cet aspect particulier, la maladie peut être confondue avec l’hémophilie A ou B); et peuvent se manifester par :
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• Douleur au cours de la mobilisation de l’articulation ou au repos, surtout.
• Gonflement et chaleur au niveau de l’articulation, avec ou sans bleu.
• Diminution de la mobilité de l’articulation.
• Agitation ou pleurs chez l’enfant lorsqu’il bouge son articulation. Ce comportement peut être causé par une douleur due à un saignement surtout chez les nourrissons
. Les parents doivent apprendre à palper et à évaluer le mouvement des articulations; cela est particulièrement important pour les genoux, les chevilles et les coudes.
h. Les atteintes squelettiques :
Elles sont très rares, caractérisées par des hémorragies intra-osseuses et l'apparition consécutive de kystes osseux résultant éventuellement en des fractures spontanées de l'os.
i. Symptômes thromboemboliques :
Paradoxalement aux symptômes hémorragiques liés à l’absence du fibrinogène dans le plasma, des problèmes thromboemboliques peuvent se produire, quelques cas ont été rapportés dans la littérature [83]
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Les mécanismes responsables ne sont pas encore clairs, mais il existe plusieurs hypothèses expliquant la survenue de ces thromboses. La stase veineuse et la prise de contraceptif oraux sont des facteurs favorisants. [84,85]
L’hyperagrégation des plaquettes peut être l’une des raisons responsables de la thrombose : un taux très bas ou quasiment nul du fibrinogène induit l’élévation du taux de thrombine plasmatique qui stimule l’agrégation plaquettaire. [86, 87]
L’hypercoagulabilité peut être induite par un excès de facteurs de coagulations (Facteur VIII et facteur de von Willebrand) suite aux perfusions répétées ou à des contaminations des cryoprécipités avec facteurs
Un taux élevé de thrombine peut causer des lésions vasculaires par la libération des cytokines et induire la prolifération myo-intimale. [88]
Les symptômes de thrombose restent rares dans l’afibrinogénémie, et apparaissent le plus souvent après l’administration du traitement de substitution. Il a été montré que le fibrinogène peut causer des thromboses suite à une altération de ses propriétés physiques ou chimiques, et aussi par l’action des anticorps antifibrinogène. [89]
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j. Symptômes en cours grossesse
Par ailleurs, le rôle du fibrinogène dans le maintien de la grossesse normale, n'est pas entièrement éclairci. Plusieurs observations de patientes