L’afibrinogénémie congénitale à propos d’un cas avec revue de la littérature

Texte intégral

(1)UNIVERSITE MOHAMMED V RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE – RABAT .. ANNEE: 2015. THESE N°273. AFIBRINOGENEMIE CONGENITALE À PROPOS D’UN CAS AVEC REVUE DE LA LITTÉRATURE THESE: Présentée et soutenue publiquement le :…………………………….. PAR Mr. OURIEMCHI Anass Né le 15 Juin 1989 à Rabat. POUR L'OBTENTION DU DOCTORAT EN MÉDECINE MOTS CLES : Hématémèse, ecchymoses récidivantes, épistaxis, saignement, enfant, trouble rare de l’hémostase, fibrinogène, Afibrinogénémie.. JURY Mr. MOHAMED EL KHORASSANI. PRESIDENT. Professeur de Pédiatrie. Mme. BENJELOUNE DAKHAMA. RAPPORTEUR. Professeur de Pédiatrie. Mme. JABOURIK FATIMA Professeur de Pédiatrie. Mme. BENKIRANE SOUAD Professeur d’Hématologie. JUGES.

(2) ‫"ﺳﺒﺤﺎﻧﻚ ﻻ ﻋﻠﻢ ﻟﻨﺎ ﺇﻻ ﻣﺎ ﻋﻠﻤﺘﻨﺎ‬ ‫ﺇﻧﻚ ﺃﻧﺖ ﺍﻟﻌﻠﻴﻢ ﺍﳊﻜﻴﻢ"‬ ‫<‬ ‫ رة اة‪ :‬ا

(3) ‪31 :‬‬.

(4) UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES : 1962 – 1969 : ProfesseurAbdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI 1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI ADMINISTRATION : Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Mohammed AHALLAT Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Taoufiq DAKKA Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT 1-. ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS. PROFESSEURS : Mai et Octobre 1981 Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Pr. TAOBANE Hamid*. Chirurgie Cardio-Vasculaire Chirurgie Thoracique. Mai et Novembre 1982 Pr. BENOSMAN Abdellatif. Chirurgie Thoracique. Novembre 1983 Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI. Rhumatologie. Décembre 1984 Pr. MAAOUNI Abdelaziz Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi. Médecine Interne – Clinique Royale Anesthésie -Réanimation. Pr. SETTAF Abdellatif. pathologie Chirurgicale.

(5) Novembre et Décembre 1985 Pr. BENJELLOUN Halima Pr. BENSAID Younes Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa. Cardiologie Pathologie Chirurgicale Neurologie. Janvier, Février et Décembre 1987 Pr. AJANA Ali Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Pr. EL YAACOUBI Moradh Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Pr. LACHKAR Hassan Pr. YAHYAOUI Mohamed. Radiologie Gastro-Entérologie Traumatologie Orthopédie Gastro-Entérologie Médecine Interne Neurologie. Décembre 1988 Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Pr. DAFIRI Rachida Pr. HERMAS Mohamed. Chirurgie Pédiatrique Radiologie Traumatologie Orthopédie. Décembre 1989 Pr. ADNAOUI Mohamed Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Pr. CHAD Bouziane Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda. Médecine Interne –Doyen de la FMPR Cardiologie Pathologie Chirurgicale Neurologie. Janvier et Novembre 1990 Pr. CHKOFF Rachid Pr. HACHIM Mohammed* Pr. KHARBACH Aîcha Pr. MANSOURI Fatima Pr. TAZI Saoud Anas. Pathologie Chirurgicale Médecine-Interne Gynécologie -Obstétrique Anatomie-Pathologique Anesthésie Réanimation. Février Avril Juillet et Décembre 1991 Pr. AL HAMANY Zaîtounia Pr. AZZOUZI Abderrahim Pr. BAYAHIA Rabéa Pr. BELKOUCHI Abdelkader Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Pr. BENSOUDA Yahia Pr. BERRAHO Amina Pr. BEZZAD Rachid Pr. CHABRAOUI Layachi Pr. CHERRAH Yahia Pr. CHOKAIRI Omar Pr. KHATTAB Mohamed Pr. SOULAYMANI Rachida. Anatomie-Pathologique Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO Néphrologie Chirurgie Générale Chirurgie Générale Pharmacie galénique Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique Biochimie et Chimie Pharmacologie Histologie Embryologie Pédiatrie Pharmacologie – Dir. du Centre National PV.

(6) Pr. TAOUFIK Jamal. Chimie thérapeutique. Décembre 1992 Pr. AHALLAT Mohamed Pr. BENSOUDA Adil Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Pr. CHRAIBI Chafiq Pr. DAOUDI Rajae Pr. DEHAYNI Mohamed* Pr. EL OUAHABI Abdessamad Pr. FELLAT Rokaya Pr. GHAFIR Driss* Pr. JIDDANE Mohamed Pr. TAGHY Ahmed Pr. ZOUHDI Mimoun. Chirurgie Générale Anesthésie Réanimation Radiologie Gastro-Entérologie Gynécologie Obstétrique Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique Neurochirurgie Cardiologie Médecine Interne Anatomie Chirurgie Générale Microbiologie. Mars 1994 Pr. BENJAAFAR Noureddine Pr. BEN RAIS Nozha Pr. CAOUI Malika Pr. CHRAIBI Abdelmjid Pr. EL AMRANI Sabah Pr. EL AOUAD Rajae Pr. EL BARDOUNI Ahmed Pr. EL HASSANI My Rachid Pr. ERROUGANI Abdelkader Pr. ESSAKALI Malika Pr. ETTAYEBI Fouad Pr. HADRI Larbi* Pr. HASSAM Badredine Pr. IFRINE Lahssan Pr. JELTHI Ahmed Pr. MAHFOUD Mustapha Pr. MOUDENE Ahmed* Pr. RHRAB Brahim Pr. SENOUCI Karima. Radiothérapie Biophysique Biophysique Endocrinologie et Maladies Métaboliques Gynécologie Obstétrique Immunologie Traumato-Orthopédie Radiologie Chirurgie Générale- Directeur CHIS Immunologie Chirurgie Pédiatrique Médecine Interne Dermatologie Chirurgie Générale Anatomie Pathologique Traumatologie – Orthopédie Traumatologie- Orthopédie Inspecteur du SS Gynécologie –Obstétrique Dermatologie. Mars 1994 Pr. ABBAR Mohamed* Pr. ABDELHAK M’barek Pr. BELAIDI Halima Pr. BRAHMI Rida Slimane Pr. BENTAHILA Abdelali Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Pr. BERRADA Mohamed Saleh Pr. CHAMI Ilham Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Pr. EL ABBADI Najia Pr. HANINE Ahmed* Pr. JALIL Abdelouahed. Urologie Chirurgie – Pédiatrique Neurologie Gynécologie Obstétrique Pédiatrie Gynécologie – Obstétrique Traumatologie – Orthopédie Radiologie Ophtalmologie Neurochirurgie Radiologie Chirurgie Générale.

(7) Pr. LAKHDAR Amina Pr. MOUANE Nezha. Gynécologie Obstétrique Pédiatrie. Mars 1995 Pr. ABOUQUAL Redouane Pr. AMRAOUI Mohamed Pr. BAIDADA Abdelaziz Pr. BARGACH Samir Pr. CHAARI Jilali* Pr. DIMOU M’barek* Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Pr. EL MESNAOUI Abbes Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Pr. HDA Abdelhamid* Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Pr. SEFIANI Abdelaziz Pr. ZEGGWAGH Amine Ali. Réanimation Médicale Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique Gynécologie Obstétrique Médecine Interne Anesthésie Réanimation – Dir. HMIM Anesthésie Réanimation Chirurgie Générale Oto-Rhino-Laryngologie Cardiologie - Directeur ERSM Urologie Ophtalmologie Génétique Réanimation Médicale. Décembre 1996 Pr. AMIL Touriya* Pr. BELKACEM Rachid Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Pr. GAOUZI Ahmed Pr. MAHFOUDI M’barek* Pr. MOHAMMADI Mohamed Pr. OUADGHIRI Mohamed Pr. OUZEDDOUN Naima Pr. ZBIR EL Mehdi*. Radiologie Chirurgie Pédiatrie Ophtalmologie Chirurgie Générale Pédiatrie Radiologie Médecine Interne Traumatologie-Orthopédie Néphrologie Cardiologie. Novembre 1997 Pr. ALAMI Mohamed Hassan Pr. BEN SLIMANE Lounis Pr. BIROUK Nazha Pr. CHAOUIR Souad* Pr. ERREIMI Naima Pr. FELLAT Nadia Pr. HAIMEUR Charki* Pr. KADDOURI Noureddine Pr. KOUTANI Abdellatif Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pr. OUAHABI Hamid* Pr. TAOUFIQ Jallal Pr. YOUSFI MALKI Mounia. Gynécologie-Obstétrique Urologie Neurologie Radiologie Pédiatrie Cardiologie Anesthésie Réanimation Chirurgie Pédiatrique Urologie Chirurgie Générale Pédiatrie Neurologie Psychiatrie Gynécologie Obstétrique. Novembre 1998 Pr. AFIFI RAJAA Pr. BENOMAR ALI Pr. BOUGTAB Abdesslam. Gastro-Entérologie Neurologie – Doyen Abulcassis Chirurgie Générale.

(8) Pr. ER RIHANI Hassan Pr. EZZAITOUNI Fatima Pr. LAZRAK Khalid * Pr. BENKIRANE Majid* Pr. KHATOURI ALI* Pr. LABRAIMI Ahmed*. Oncologie Médicale Néphrologie Traumatologie Orthopédie Hématologie Cardiologie Anatomie Pathologique. Janvier 2000 Pr. ABID Ahmed* Pr. AIT OUMAR Hassan Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Pr. ECHARRAB El Mahjoub Pr. EL FTOUH Mustapha Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Pr. ISMAILI Hassane* Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Pr. TACHINANTE Rajae Pr. TAZI MEZALEK Zoubida. Pneumophtisiologie Pédiatrie Pédiatrie Pneumo-phtisiologie Chirurgie Générale Chirurgie Générale Pneumo-phtisiologie Neurochirurgie Traumatologie Orthopédie Anesthésie-Réanimation Anesthésie-Réanimation Médecine Interne. Novembre 2000 Pr. AIDI Saadia Pr. AIT OURHROUI Mohamed Pr. AJANA Fatima Zohra Pr. BENAMR Said Pr. CHERTI Mohammed Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Pr. EL HASSANI Amine Pr. EL KHADER Khalid Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Pr. HSSAIDA Rachid* Pr. LAHLOU Abdou Pr. MAFTAH Mohamed* Pr. MAHASSINI Najat Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pr. NASSIH Mohamed* Pr. ROUIMI Abdelhadi*. Neurologie Dermatologie Gastro-Entérologie Chirurgie Générale Cardiologie Anesthésie-Réanimation Pédiatrie Urologie Rhumatologie Endocrinologie et Maladies Métaboliques Anesthésie-Réanimation Traumatologie Orthopédie Neurochirurgie Anatomie Pathologique Pédiatrie Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale Neurologie. Décembre 2000 Pr. ZOHAIR ABDELAH*. ORL. Décembre 2001 Pr. ABABOU Adil Pr. BALKHI Hicham* Pr. BENABDELJLIL Maria Pr. BENAMAR Loubna Pr. BENAMOR Jouda Pr. BENELBARHDADI Imane Pr. BENNANI Rajae. Anesthésie-Réanimation Anesthésie-Réanimation Neurologie Néphrologie Pneumo-phtisiologie Gastro-Entérologie Cardiologie.

(9) Pr. BENOUACHANE Thami Pr. BEZZA Ahmed* Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Pr. BOUMDIN El Hassane* Pr. CHAT Latifa Pr. DAALI Mustapha* Pr. DRISSI Sidi Mourad* Pr. EL HIJRI Ahmed Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Pr. EL MADHI Tarik Pr. EL OUNANI Mohamed Pr. ETTAIR Said Pr. GAZZAZ Miloudi* Pr. HRORA Abdelmalek Pr. KABBAJ Saad Pr. KABIRI EL Hassane* Pr. LAMRANI Moulay Omar Pr. LEKEHAL Brahim Pr. MAHASSIN Fattouma* Pr. MEDARHRI Jalil Pr. MIKDAME Mohammed* Pr. MOHSINE Raouf Pr. NOUINI Yassine Pr. SABBAH Farid Pr. SEFIANI Yasser Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia. Pédiatrie Rhumatologie Anatomie Radiologie Radiologie Chirurgie Générale Radiologie Anesthésie-Réanimation Neuro-Chirurgie Chirurgie-Pédiatrique Chirurgie Générale Pédiatrie Neuro-Chirurgie Chirurgie Générale Anesthésie-Réanimation Chirurgie Thoracique Traumatologie Orthopédie Chirurgie Vasculaire Périphérique Médecine Interne Chirurgie Générale Hématologie Clinique Chirurgie Générale Urologie Chirurgie Générale Chirurgie Vasculaire Périphérique Pédiatrie. Décembre 2002 Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Pr. AMEUR Ahmed * Pr. AMRI Rachida Pr. AOURARH Aziz* Pr. BAMOU Youssef * Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Pr. BENZEKRI Laila Pr. BENZZOUBEIR Nadia Pr. BERNOUSSI Zakiya Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Pr. CHOHO Abdelkrim * Pr. CHKIRATE Bouchra Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Pr. EL HAOURI Mohamed * Pr. EL MANSARI Omar* Pr. FILALI ADIB Abdelhai Pr. HAJJI Zakia Pr. IKEN Ali Pr. JAAFAR Abdeloihab* Pr. KRIOUILE Yamina Pr. LAGHMARI Mina Pr. MABROUK Hfid*. Anatomie Pathologique Urologie Cardiologie Gastro-Entérologie Biochimie-Chimie Endocrinologie et Maladies Métaboliques Dermatologie Gastro-Entérologie Anatomie Pathologique Psychiatrie Chirurgie Générale Pédiatrie Chirurgie Pédiatrique Dermatologie Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique Ophtalmologie Urologie Traumatologie Orthopédie Pédiatrie Ophtalmologie Traumatologie Orthopédie.

(10) Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Pr. NAITLHO Abdelhamid* Pr. OUJILAL Abdelilah Pr. RACHID Khalid * Pr. RAISS Mohamed Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pr. RHOU Hakima Pr. SIAH Samir * Pr. THIMOU Amal Pr. ZENTAR Aziz*. Gynécologie Obstétrique Cardiologie Médecine Interne Oto-Rhino-Laryngologie Traumatologie Orthopédie Chirurgie Générale Pneumophtisiologie Néphrologie Anesthésie Réanimation Pédiatrie Chirurgie Générale. Janvier 2004 Pr. ABDELLAH El Hassan Pr. AMRANI Mariam Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Pr. BENKIRANE Ahmed* Pr. BOUGHALEM Mohamed* Pr. BOULAADAS Malik Pr. BOURAZZA Ahmed* Pr. CHAGAR Belkacem* Pr. CHERRADI Nadia Pr. EL FENNI Jamal* Pr. EL HANCHI ZAKI Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Pr. HACHI Hafid Pr. JABOUIRIK Fatima Pr. KHABOUZE Samira Pr. KHARMAZ Mohamed Pr. LEZREK Mohammed* Pr. MOUGHIL Said Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Pr. TARIB Abdelilah* Pr. TIJAMI Fouad Pr. ZARZUR Jamila. Ophtalmologie Anatomie Pathologique Oto-Rhino-Laryngologie Gastro-Entérologie Anesthésie Réanimation Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Neurologie Traumatologie Orthopédie Anatomie Pathologique Radiologie Gynécologie Obstétrique Pédiatrie Cardiologie Chirurgie Générale Pédiatrie Gynécologie Obstétrique Traumatologie Orthopédie Urologie Chirurgie Cardio-Vasculaire Ophtalmologie Pharmacie Clinique Chirurgie Générale Cardiologie. Janvier 2005 Pr. ABBASSI Abdellah Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Pr. ALLALI Fadoua Pr. AMAZOUZI Abdellah Pr. AZIZ Noureddine* Pr. BAHIRI Rachid Pr. BARKAT Amina Pr. BENHALIMA Hanane Pr. BENYASS Aatif Pr. BERNOUSSI Abdelghani Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Pr. DOUDOUH Abderrahim*. Chirurgie Réparatrice et Plastique Chirurgie Générale Microbiologie Rhumatologie Ophtalmologie Radiologie Rhumatologie Pédiatrie Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale Cardiologie Ophtalmologie Ophtalmologie Biophysique.

(11) Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Pr. HAJJI Leila Pr. HESSISSEN Leila Pr. JIDAL Mohamed* Pr. LAAROUSSI Mohamed Pr. LYAGOUBI Mohammed Pr. NIAMANE Radouane* Pr. RAGALA Abdelhak Pr. SBIHI Souad Pr. ZERAIDI Najia. Microbiologie Cardiologie (mise en disponibilité) Pédiatrie Radiologie Chirurgie Cardio-vasculaire Parasitologie Rhumatologie Gynécologie Obstétrique Histo-Embryologie Cytogénétique Gynécologie Obstétrique. Décembre 2005 Pr. CHANI Mohamed. Anesthésie Réanimation. Avril 2006 Pr. ACHEMLAL Lahsen* Pr. AKJOUJ Said* Pr. BELMEKKI Abdelkader* Pr. BENCHEIKH Razika Pr. BIYI Abdelhamid* Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Pr. BOULAHYA Abdellatif* Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Pr. DOGHMI Nawal Pr. ESSAMRI Wafaa Pr. FELLAT Ibtissam Pr. FAROUDY Mamoun Pr. GHADOUANE Mohammed* Pr. HARMOUCHE Hicham Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Pr. JROUNDI Laila Pr. KARMOUNI Tariq Pr. KILI Amina Pr. KISRA Hassan Pr. KISRA Mounir Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pr. LMIMOUNI Badreddine* Pr. MANSOURI Hamid* Pr. OUANASS Abderrazzak Pr. SAFI Soumaya* Pr. SEKKAT Fatima Zahra Pr. SOUALHI Mouna Pr. TELLAL Saida* Pr. ZAHRAOUI Rachida. Rhumatologie Radiologie Hématologie O.R.L Biophysique Chirurgie - Pédiatrique Chirurgie Cardio – Vasculaire Gynécologie Obstétrique Cardiologie Gastro-entérologie Cardiologie Anesthésie Réanimation Urologie Médecine Interne Anesthésie Réanimation Microbiologie Radiologie Urologie Pédiatrie Psychiatrie Chirurgie – Pédiatrique Pharmacie Galénique Parasitologie Radiothérapie Psychiatrie Endocrinologie Psychiatrie Pneumo – Phtisiologie Biochimie Pneumo – Phtisiologie. Octobre 2007 Pr. ABIDI Khalid Pr. ACHACHI Leila Pr. ACHOUR Abdessamad* Pr. AIT HOUSSA Mahdi*. Réanimation médicale Pneumo phtisiologie Chirurgie générale Chirurgie cardio vasculaire.

(12) Pr. AMHAJJI Larbi* Pr. AMMAR Haddou* Pr. AOUFI Sarra Pr. BAITE Abdelouahed* Pr. BALOUCH Lhousaine* Pr. BENZIANE Hamid* Pr. BOUTIMZINE Nourdine Pr. CHARKAOUI Naoual* Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Pr. ELABSI Mohamed Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Pr. EL OMARI Fatima Pr. GANA Rachid Pr. GHARIB Noureddine Pr. HADADI Khalid* Pr. ICHOU Mohamed* Pr. ISMAILI Nadia Pr. KEBDANI Tayeb Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Pr. LOUZI Lhoussain* Pr. MADANI Naoufel Pr. MAHI Mohamed* Pr. MARC Karima Pr. MASRAR Azlarab Pr. MOUTAJ Redouane * Pr. MRABET Mustapha* Pr. MRANI Saad* Pr. OUZZIF Ez zohra* Pr. RABHI Monsef* Pr. RADOUANE Bouchaib* Pr. SEFFAR Myriame Pr. SEKHSOKH Yessine* Pr. SIFAT Hassan* Pr. TABERKANET Mustafa* Pr. TACHFOUTI Samira Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Pr. TANANE Mansour* Pr. TLIGUI Houssain Pr. TOUATI Zakia. Traumatologie orthopédie ORL Parasitologie Anesthésie réanimation Biochimie-chimie Pharmacie clinique Ophtalmologie Pharmacie galénique Chirurgie générale Chirurgie générale Anesthésie réanimation Psychiatrie Neuro chirurgie Chirurgie plastique et réparatrice Radiothérapie Oncologie médicale Dermatologie Radiothérapie Anesthésie réanimation Microbiologie Réanimation médicale Radiologie Pneumo phtisiologie Hématologie biologique Parasitologie Médecine préventive santé publique et hygiène. Virologie Biochimie-chimie Médecine interne Radiologie Microbiologie Microbiologie Radiothérapie Chirurgie vasculaire périphérique Ophtalmologie Chirurgie générale Traumatologie orthopédie Parasitologie Cardiologie. Décembre 2007 Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN. Ophtalmologie. Décembre 2008 Pr ZOUBIR Mohamed* Pr TAHIRI My El Hassan* Mars 2009 Pr. ABOUZAHIR Ali* Pr. AGDR Aomar*. Anesthésie Réanimation Chirurgie Générale Médecine interne Pédiatre.

(13) Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Pr. AKHADDAR Ali* Pr. ALLALI Nazik Pr. AMAHZOUNE Brahim* Pr. AMINE Bouchra Pr. ARKHA Yassir Pr. AZENDOUR Hicham* Pr. BELYAMANI Lahcen* Pr. BJIJOU Younes Pr. BOUHSAIN Sanae* Pr. BOUI Mohammed* Pr. BOUNAIM Ahmed* Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Pr. CHAKOUR Mohammed * Pr. CHTATA Hassan Toufik* Pr. DOGHMI Kamal* Pr. EL MALKI Hadj Omar Pr. EL OUENNASS Mostapha* Pr. ENNIBI Khalid* Pr. FATHI Khalid Pr. HASSIKOU Hasna * Pr. KABBAJ Nawal Pr. KABIRI Meryem Pr. KARBOUBI Lamya Pr. L’KASSIMI Hachemi* Pr. LAMSAOURI Jamal* Pr. MARMADE Lahcen Pr. MESKINI Toufik Pr. MESSAOUDI Nezha * Pr. MSSROURI Rahal Pr. NASSAR Ittimade Pr. OUKERRAJ Latifa Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pr. ZOUHAIR Said*. Chirurgie Générale Neurologie Neuro-chirurgie Radiologie Chirurgie Cardio-vasculaire Rhumatologie Neuro-chirurgie Anesthésie Réanimation Anesthésie Réanimation Anatomie Biochimie-chimie Dermatologie Chirurgie Générale Traumatologie orthopédique Hématologie biologique Chirurgie vasculaire périphérique Hématologie clinique Chirurgie Générale Microbiologie Médecine interne Gynécologie obstétrique Rhumatologie Gastro-entérologie Pédiatrie Pédiatrie Microbiologie Chimie Thérapeutique Chirurgie Cardio-vasculaire Pédiatrie Hématologie biologique Chirurgie Générale Radiologie Cardiologie Pneumo-phtisiologie Microbiologie. PROFESSEURS AGREGES : Octobre 2010 Pr. ALILOU Mustapha Pr. AMEZIANE Taoufiq* Pr. BELAGUID Abdelaziz Pr. BOUAITY Brahim* Pr. CHADLI Mariama* Pr. CHEMSI Mohamed* Pr. DAMI Abdellah* Pr. DARBI Abdellatif* Pr. DENDANE Mohammed Anouar Pr. EL HAFIDI Naima Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Pr. EL MAZOUZ Samir. Anesthésie réanimation Médecine interne Physiologie ORL Microbiologie Médecine aéronautique Biochimie chimie Radiologie Chirurgie pédiatrique Pédiatrie Radiologie Chirurgie plastique et réparatrice.

(14) Pr. EL SAYEGH Hachem Pr. ERRABIH Ikram Pr. LAMALMI Najat Pr. LEZREK Mounir Pr. MALIH Mohamed* Pr. MOSADIK Ahlam Pr. MOUJAHID Mountassir* Pr. NAZIH Mouna* Pr. ZOUAIDIA Fouad. Urologie Gastro entérologie Anatomie pathologique Ophtalmologie Pédiatrie Anesthésie Réanimation Chirurgie générale Hématologie Anatomie pathologique. Mai 2012 Pr. AMRANI Abdelouahed Pr. ABOUELALAA Khalil* Pr. BELAIZI Mohamed* Pr. BENCHEBBA Driss* Pr. DRISSI Mohamed* Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pr. ER-RAJI Mounir Pr. JAHID Ahmed Pr. MEHSSANI Jamal* Pr. RAISSOUNI Maha*. Chirurgie Pédiatrique Anesthésie Réanimation Psychiatrie Traumatologie Orthopédique Anesthésie Réanimation Chirurgie Générale Médecine Interne Pneumophtisiologie Chirurgie Pédiatrique Anatomie pathologique Psychiatrie Cardiologie. Février 2013 Pr. AHID Samir Pr. AIT EL CADI Mina Pr. AMRANI HANCHI Laila Pr. AMOUR Mourad Pr. AWAB Almahdi Pr. BELAYACHI Jihane Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Pr. BENCHEKROUN Laila Pr. BENKIRANE Souad Pr. BENNANA Ahmed* Pr. BENSEFFAJ Nadia Pr. BENSGHIR Mustapha* Pr. BENYAHIA Mohammed* Pr. BOUATIA Mustapha Pr. BOUABID Ahmed Salim* Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Pr. CHAIB Ali* Pr. DENDANE Tarek Pr. DINI Nouzha* Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Pr. ELFATEMI Nizare Pr. EL GUERROUJ Hasnae Pr. EL HARTI Jaouad Pr. EL JOUDI Rachid* Pr. EL KABABRI Maria. Pharmacologie – Chimie Toxicologie Gastro-Entérologie Anesthésie Réanimation Anesthésie Réanimation Réanimation Médicale Anesthésie Réanimation Biochimie-Chimie Hématologie biologique Informatique Pharmaceutique Immunologie Anesthésie Réanimation Néphrologie Chimie Analytique Traumatologie Orthopédie Anatomie Cardiologie Réanimation Médicale Pédiatrie Anesthésie Réanimation Radiologie Neuro-Chirurgie Médecine Nucléaire Chimie Thérapeutique Toxicologie Pédiatrie.

(15) Pr. EL KHANNOUSSI Basma Pr. EL KHLOUFI Samir Pr. EL KORAICHI Alae Pr. EN-NOUALI Hassane* Pr. ERRGUIG Laila Pr. FIKRI Meryim Pr. GHANIMI Zineb Pr. GHFIR Imade Pr. IMANE Zineb Pr. IRAQI Hind Pr. KABBAJ Hakima Pr. KADIRI Mohamed* Pr. LATIB Rachida Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Pr. MEDDAH Bouchra Pr. MELHAOUI Adyl Pr. MRABTI Hind Pr. NEJJARI Rachid Pr. OUBEJJA Houda Pr. OUKABLI Mohamed* Pr. RAHALI Younes Pr. RATBI Ilham Pr. RAHMANI Mounia Pr. REDA Karim* Pr. REGRAGUI Wafa Pr. RKAIN Hanan Pr. ROSTOM Samira Pr. ROUAS Lamiaa Pr. ROUIBAA Fedoua* Pr. SALIHOUN Mouna Pr. SAYAH Rochde Pr. SEDDIK Hassan* Pr. ZERHOUNI Hicham Pr. ZINE Ali*. Anatomie Pathologie Anatomie Anesthésie Réanimation Radiologie Physiologie Radiologie Pédiatrie Médecine Nucléaire Pédiatrie Endocrinologie et maladies métaboliques Microbiologie Psychiatrie Radiologie Médecine Interne Pharmacologie Neuro-chirurgie Oncologie Médicale Pharmacognosie Chirurgie Pédiatrique Anatomie Pathologique Pharmacie Galénique Génétique Neurologie Ophtalmologie Neurologie Physiologie Rhumatologie Anatomie Pathologique Gastro-Entérologie Gastro-Entérologie Chirurgie Cardio-Vasculaire Gastro-Entérologie Chirurgie Pédiatrique Traumatologie Orthopédie. Avril 2013 Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Pr. GHOUNDALE Omar* Pr. ZYANI Mohammad*. Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Urologie Médecine Interne. *Enseignants Militaires. 2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS / PRs. HABILITES Pr. ABOUDRAR Saadia Pr. ALAMI OUHABI Naima Pr. ALAOUI KATIM. Physiologie Biochimie – chimie Pharmacologie.

(16) Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Pr. ANSAR M’hammed Pr. BOUHOUCHE Ahmed Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Pr. BOURJOUANE Mohamed Pr. BARKYOU Malika Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Pr. DAKKA Taoufiq Pr. DRAOUI Mustapha Pr. EL GUESSABI Lahcen Pr. ETTAIB Abdelkader Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pr. HAMZAOUI Laila Pr. HMAMOUCHI Mohamed Pr. IBRAHIMI Azeddine Pr. KHANFRI Jamal Eddine Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Pr. REDHA Ahlam Pr. TOUATI Driss Pr. ZAHIDI Ahmed Pr. ZELLOU Amina. Histologie-Embryologie Chimie Organique et Pharmacie Chimique Génétique Humaine Applications Pharmaceutiques Microbiologie Histologie-Embryologie Biochimie – chimie Physiologie Chimie Analytique Pharmacognosie Zootechnie Pharmacologie Biophysique Chimie Organique Biologie moléculaire Biologie Chimie Organique Chimie Pharmacognosie Pharmacologie Chimie Organique. Mise à jour le 09/01/2015 par le Service des Ressources Humaines.

(17) DEDICACE.

(18) JE DEDIE CETTE THESE A A la plus douce et la plus merveilleuse de toutes les mamans. A la personne qui a toujours donné sans compter, qui a consacré sa vie à se sacrifier. Tu représentes pour moi le symbole de la bonté par excellence, la source de tendresse et l’exemple de la mère et la femme parfaite. Aucune dédicace ne saurait être assez éloquente pour exprimer ce que tu mérites pour tant de sacrifices, et je ne saurais te remercier pour ça. Cette thèse, qui sans toi n’aurais jamais pu voir le jour, est le fruit de ta patience et ton dévouement, je te la dédie en témoignage de mon profond amour. Puisse Dieu, le tout puissant, te préserver et t’accorder santé, longue vie et bonheur.. Merveilleux papa, j’espère que j’ai été à la hauteur de tes espérances. Merci d’avoir été toujours là pour moi. Que ce travail soit le gage de ma reconnaissance et de ma gratitude. Que Dieu le tout puissant puisse te bénir et t’accorder une longue vie pleine de bonheur et de satisfaction.. A mon petit frère, je te souhaite un avenir plein de joie, de bonheur, de réussite et de sérénité. Je t’exprime à travers ce travail mes sentiments de fraternité et d’amour. Je n’oublierais jamais ton soutient et ton aide qui me sont d’une valeur inestimable. Un grand merci à toi cher frère.

(19) A Wiame et Yousra, Je ne saurais vous remercier pour tout le soutien que vous m’avez accordé, vous avez toujours été présentes pour moi. Vous vous êtes toujours occupées de moi. Puisse Dieu vous protège, et vous accorder santé, bonheur et prospérité.. A l’amour de ma vie, Hajar Aucune dédicace ne saurait exprimer l’estime que j’ai pour toi, ton dévouement, tes encouragements et ta gentillesse, ont été pour moi d’un grand soutien. Je te remercie pour ta présence dans ma vie. Que Dieu te protège et te procure joie et bonheur.. A mes chers amis : Je ne peux trouver les mots justes et sincères pour vous exprimer mon affection et mes pensées. En témoignage de l’amitié qui nous uni et des souvenirs de tous les moments que nous avons passé ensemble, je vous dédie ce travail et je vous souhaite une vie pleine de santé, de bonheur et de succès.. A tous les membres de ma famille, petits et grands : Veuillez trouver dans ce modeste travail l’expression de mon affection, j’espère ne jamais vous décevoir, ni trahir votre confiance..

(20) REMERCIEMENTS.

(21) A NOTRE MAITRE ET PRESIDENT DE THESE Monsieur le Professeur Mohamed EL KHORASSANI Professeur de Pédiatrie Nous vous remercions pour le privilège que vous nous avez accordé en acceptant de présider le jury de cette thèse. Votre accueil, votre gentillesse et votre assistance m’ont beaucoup touché. Veuillez trouver dans ce travail, l’expression de notre respect et de notre haute considération..

(22) A NOTRE MAITRE ET RAPPORTEUR DE THESE Madame le Professeur BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Professeur de Pédiatrie Médicale Les mots ne sauront exprimer la grande estime que j’ai pour vous. Ce fut un plaisir et un immense honneur pour moi d’avoir pu travailler à vos côtés et bénéficier de votre expérience. Votre accueil et votre disponibilité malgré vos charges professionnelles, m’ont profondément touché. Vous m’aviez aidé minutieusement avec compétence, amabilité et patience. Veuillez accepter, Madame, l’expression de ma profonde reconnaissance et mes sincères remerciements, pour votre soutien, vos encouragements et conseils, tout le long de ce travail. Votre gentillesse, votre modestie et vos qualités humaines n’ont d’égal que votre compétence ; et sans compliments, je peux témoigner de votre sérieux, honnêteté, responsabilité et accomplissement de travail..

(23) A NOTRE MAITRE ET JUGE DE THESE Madame le Professeur JABOURIK Fatima Professeur de Pédiatrie Nous vous remercions vivement d’avoir accepté sans réserve de siéger parmi le jury de notre thèse. Votre humanisme, votre spontanéité et votre gentillesse ne sont un secret pour personne. Veuillez accepter, Madame, l’expression de ma grande admiration et mes sincères respects..

(24) A NOTRE MAITRE ET JUGE DE THESE Madame le Professeur BENKIRANE Souad Professeur d’Hématologie Je n’ai pas eu l’occasion de vous avoir comme professeur durant mon cursus mais les nombreux éloges entendus en votre faveur, font que c’est pour moi un immense honneur de vous voir accepter de siéger dans notre jury avec autant de spontanéité. Soyez assuré de notre fidèle respect et de notre profonde gratitude..

(25) SOMMAIRE.

(26) TABLE DES MATIERES. INTRODUCTION ................................................................................. 1 MATERIEL ET METHODES ............................................................. 4 A. CLINIQUE ...................................................................................... 4 B. REVUE DE LA LITTERATURE ................................................... 9 1. Collecte des données................................................................................... 9 2. Sélection des données ............................................................................... 10. DISCUSSION ....................................................................................... 12 A. RAPPEL SUR LE FIBRINOGENE .............................................. 12 1. Structure du fibrinogène ........................................................................... 13 a. Modèle structural ......................................................................................... 13 b. Hétérogénéité du fibrinogène .................................................................... 22. 2. Biosynthèse du fibrinogène ...................................................................... 24 a. Les gènes du fibrinogène : localisation et nombre .................................. 24 b. Mécanisme d'assemblage des 3 chaînes du fibrinogène ........................ 26 c. Régulation de la biosynthèse du fibrinogène .......................................... 27. 3. Fonctions et interactions du fibrinogène : ................................................ 28 a. Formation de la fibrine ................................................................................ 28 b. Rôle du fibrinogène dans l'agrégation plaquettaire................................ 28 c. Interaction du fibrinogène avec d'autres cellules et protéines .............. 32 (1) interaction avec les facteurs du système fibrinolytique ....................................... 33 (2) Interaction avec les cellules endothéliales ........................................................... 33 (3) Interaction avec les bactéries ............................................................................... 34. d. Rôle du fibrinogène dans l'hémorhéologie .............................................. 35. 4. Les pathologies du fibrinogène ................................................................... 36 a.. Les anomalies acquises................................................................................ 36 (1) La coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD) .............................................. 36 (2) Les fibrinolyses primitives..................................................................................... 36 (3) Les maladies hépatiques ...................................................................................... 36. b. Les anomalies congénitales à l’exception de l’afibrinogénémie............ 37 (1) L’hypofibrinogénémie........................................................................................... 37 (2) La dysfibrinogénémie ........................................................................................... 38.

(27) B. L’AFIBRINOGENEMIE CONGENITALE ................................. 40 1. Aspects génétiques.................................................................................... 41 2. Aspects Epidémiologiques ....................................................................... 49 a. b. c. d.. réquence ........................................................................................................ 49 Morbidité / mortalité ................................................................................... 50 Sexe................................................................................................................. 50 Âge ................................................................................................................. 50. 3. Aspects cliniques ...................................................................................... 54 a. b. c. d. e. f. g. h. i. j.. 4. 5. 6. 7.. Hémorragie cutané ..................................................................................... 55 L’hémorragie cérébrale .............................................................................. 57 Hémorragie intraoculaire ........................................................................... 58 Hémorragie des muqueuses ...................................................................... 59 Hémorragie intra-thoracique ..................................................................... 59 Hémorragie intra-abdominale .................................................................. 59 Hémorragies Intra-articulaires ou hémarthroses .................................... 60 Les atteintes squelettiques .......................................................................... 61 Symptômes thromboemboliques ............................................................... 61 Symptômes en cours grossesse .................................................................. 63. Aspects biologiques .................................................................................. 64 Diagnostic positif ...................................................................................... 65 Diagnostic différentiel .............................................................................. 69 Aspects thérapeutiques ............................................................................. 69 a. b. c. d.. le sang total ................................................................................................... 71 Plasma frais congelé .................................................................................... 71 Cryoprécipités .............................................................................................. 71 Concentrés de fibrinogène .......................................................................... 72. CONCLUSION .................................................................................... 75 RESUMES ............................................................................................ 77 BIBILIOGRAPHIE ............................................................................. 81.

(28) TABLE DES ILLUSTRATIONS. Figure 1 : ecchymose thoracique .................................................................................... 5 Figure 2 : Structure du fibrinogène selon Hall et Slayter en 1959 [4] .......................... 14 Figure 3 : Différents fragments du fibrinogène [9]....................................................... 16 Figure 4 : Représentation des chaines α, β et γ [10] .................................................... 19 Figure 5 : Molécule de fibrinogène [14] ....................................................................... 20 Figure 6 : Rayon de giration de la molécule de fibrinogène en fonction du pH à 0,15 M NaCl. [22]....................................................................................................................... 22 Figure 7 : Organisation du locus du fibrinogène[9] ...................................................... 26 Figure 8 : Schéma réactionnel de l'interaction du fibrinogène avec son récepteur plaquettaire. [9] ............................................................................................................ 30 Figure 9 : Localisation du FGA dans le bras long du chromosome 4 position 28 [55] . 42 Figure 10 : Arbre généalogique de la famille suisse avec plusieurs membres atteints.43 Figure 11 : mécanisme moléculaire à l’origine de la mutation de 11kb sur FGA [61] . 45 Figure 12 : Représentation schématique des gènes FGA, FGB et FGG montrant les mutations entraînant l’afibrinogénémie congénitale [62] ........................................... 47 Figure 13 : Orientation biologique pour le diagnostic d’un saignement récidivant chez l’enfant. ......................................................................................................................... 66.

(29) LISTE DES TABLEAUX. Tableau 1 Mutations connues à l’origine d’afibrinogénémie congénitale [63] ........... 48 Tableau 2 : Etude japonaise sur 14 cas d’afibrinogénémie montrant l’âge du diagnostic, la consanguinité, et la présence de maladie hémorragique au sein de leur famille [74] .................................................................................................................... 51.

(30) LISTE DES ABREVIATIONS. AC : Anti corps ADN : Acide Désoxyribonucléique ADP : Adénosine-Diphosphate ATIII : Antithrombine III ATP : Adénosine triphosphate BrCn : Bromure de Cyanogène CADP : Collagène/ADP CEPI : Collagène/Epinéphrine CIVD : Coagulation Intravasculaire Disséminée DS : Dérivation standard FGA : Gène codant pour la chaine gamma du fibrinogène FGB : Gene codant pour la chaine beta du fibrinogene FPA : Fibrinopeptide A FT : Facteur Tissulaire FVIIIC : Facteur VIII coagulant FvW : Facteur de von Willebrand FvW :RCo : Cofacteur de la Ristocétine du Facteur von Willebrand FvW:CB : Liaison du Facteur von Willebrand au collagène FvW:FVIIIB : Liaison du Facteur von Willebrand au facteur VIII GP : Glycoprotéine Hb : Hémoglobine HMW : High molecular weight LMW : Low molecular weight MMW : Medium molecular weight INR : International Normalized Ratio IRMA : Immuno-Radiometric Assay KDa : Kilo Dalton KHPM : Kinogène de Haut Poids Moléculaire NP : Numération des plaquettes. NDSK. : N-terminal di-sulfide knot. PAI-1 PAP PDF PFC. : Inhibiteur de l’activateur du Plasminogène de Type 1 : Plasmine-2 antiplasmine : Produits de Dégradation de la Fibrine : Plasma Frais Congelé.

(31) PK PM. : Prékallicréine : Poids Moléculaire. RER TCA TP TQ TR TS TT. : Réticulum endoplasmique rugueux : Temps de Céphaline Activée : Taux de Prothrombine : Temps de Quick : Temps de Reptilase : Temps de Saignement : Temps de Thrombine.

(32) INTRODUCTION. 1.

(33) INTRODUCTION L’afibrinogénémie congénitale est une maladie héréditaire très rare. Sa prévalence est de 1/1 000000 et sa transmission se fait selon le mode autosomique récessif. Environ 150 familles ont été rapportées à travers le monde depuis la première observation publiée par deux médecins allemands Rabe et Salomon en 1920. Cette maladie est due à un défaut au niveau du gène responsable de la synthèse du fibrinogène ou facteur I, à savoir le facteur de la coagulation qui est une protéine plasmatique synthétisée par les cellules hépatiques, et qui se transforme en fibrine lors de la coagulation, participant ainsi à l’hémostase. Cette pathologie est caractérisée par des manifestations hémorragiques et son traitement repose sur la substitution par du fibrinogène. Une partie importante de notre étude concerne le fibrinogène et ses différents mécanismes qui interviennent pour assurer l’hémostase, ceci en vue d’établir une base rationnelle de notre compréhension de sa pathologie et de ses fondements biologiques et génétiques.. 1.

(34) Nous rapportons un cas marocain de déficit en fibrinogène, diagnostiqué au service des urgences médicales pédiatriques de l’hôpital d’enfants de Rabat, et nous nous proposons, par le biais de ce travail, de faire le point sur cette maladie rare, et sur ses différents aspects cliniques, biologiques, génétiques et thérapeutiques. L’objectif de ce travail est de faire la lumière sur cette pathologie rarement diagnostiquée, en rapportant des données récentes de la littérature et aussi de sensibiliser les praticiens et les étudiants sur l’intérêt du bilan de l’hémostase en cas d’ecchymoses récidivantes chez l’enfant.. 2.

(35) MATERIEL ET METHODES. 3.

(36) MATERIEL ET METHODES A. CLINIQUE Les données cliniques et biologiques concernant le cas clinique exposé dans cette thèse ont été portées à notre connaissance par notre rapporteur de thèse le Pr. Benjelloun, Professeur de pédiatrie à l’hôpital d’enfants de Rabat. Nous avons donc pu extraire, en respectant le secret professionnel naturellement dû à la patiente, les informations nécessaires à l’étude de son dossier. Il s’agit d’une patiente âgée de 3 ans et demi, originaire de Khémisset, vaccinée, unique de sa famille, admise au service des urgences pédiatriques pour hématémèse de moyenne abondance. Elle présentait dans ses antécédents la notion d’hémorragie à la chute du cordon ombilical en période néonatale, des ecchymoses au moindre traumatisme, associée à des épisodes de gingivorragies et d’épistaxis de faible abondance dont un a nécessité son hospitalisation à l’âge de 2 ans et demi. Il n’y a pas de maladie congénitale similaire dans la famille. A noter que les parents sont consanguins au 1er degré.. 4.

(37) A son admission, elle a bénéficié d’un examen clinique au complet qui a objectivé que la patiente était en un assez bon état général, apyrétique, pâle, P = 11 kg (- 2DS); T = 88 cm (-2DS) FC = 102 bat/min Une pâleur cutané-muqueuse et de multiples ecchymoses cutanées diffuses à tout le corps (photo1). L’abdomen est souple, sans masse palpable et sans splénomégalie, ni hépatomégalie. L’auscultation cardio-pulmonaire est normale. Le reste de l’examen est sans particularités.. Figure 1 : ecchymose thoracique 5.

(38) La survenue d’ecchymoses récidivantes associée a fortiori à des saignements extériorisés a orienté d’emblée vers la recherche d’une hémopathie ou d’un trouble de la coagulation et a fait discuter plusieurs diagnostics : • Une leucémie aigue évoquée de principe devant l’association d’un syndrome anémique et d’un syndrome hémorragique mais l’absence de syndrome tumoral et infectieux et surtout l’évolution récidivante depuis le bas âge ne conforte pas ce diagnostic. • Une thrombocytopénie évoquée devant des ecchymoses diffuses associées aux saignements muqueux (épistaxis, gingivorragies…), mais l’évolution de la symptomatologie par poussées depuis la période néonatale n’est pas en faveur de ce diagnostic. • Un trouble de la coagulation est ainsi évoquée et notamment une afibrinogénémie congénitale vu la coexistence d’une consanguinité, un saignement lors de la chute du cordon ombilical, et des hémorragies d’origine muqueuse évoluant par poussées. Cependant des ecchymoses fréquentes évoluant par poussées récidivantes peuvent se voir au cours de la maladie de Willebrand, une thrombopathie constitutionnelle de diagnostic exceptionnel (thrombasthénie de Glanzmann, maladie de Bernard Soulier et autres thrombopathies dites de « sécrétion ») ou 6.

(39) plus rarement une cause médicamenteuse : aspirine, antivitamine K. ; dont la consommation n’a pas été retrouvée par l’anamnèse chez notre patiente. La réalisation d’un bilan était nécessaire pour étayer ces différents diagnostics: Le premier bilan comportant un hémogramme a révélé une leucocytose normale, une anémie hypochrome microcytaire avec une ferritinémie basse (hémoglobine à 8 g/dl), et un taux de plaquettes à 180 000 / mm3, et le frottis sanguin normal. Ceux-ci expliquant le saignement à répétition, et récusant une hémopathie. Suite à ces premiers résultats le bilan a été complété par la réalisation du temps de céphaline activée (TCA) ainsi que du temps de Quick (TQ) qui ont été découverts allongés, un dosage du fibrinogène découvert indétectable, et une absence des produits de dégradation de la fibrine (PDF). Parallèlement, les facteurs II, VII, Vlll , IX, X sont tous normaux. A noter que les parents sont asymptomatiques et leurs bilans biologiques se sont avérés normaux par la suite.. 7.

(40) Devant ces constatations biologiques, le diagnostic retenu a été celui d’une afibrinogénémie congénitale. La répétition des hématémèses a sollicité une prise en charge au service de réanimation pour transfusion et surveillance avec une évolution favorable. Ensuite elle a été adressée en consultation hémato-oncologie pour prise en charge de son afibrinogénémie.. 8.

(41) B. REVUE DE LA LITTERATURE 1. Collecte des données Les recherches concernant les données issues de la littérature ont été faites avec les mots clés suivants : «Afibrinogénémie, afibrinogenemia, déficit en facteur I, déficit en fibrinogène». Ces mots clés ont tout d’abord été utilisés seuls puis en association avec « pathology, prevalence, diagnosis, treatment, on the focus on the child, in the childhood » Des recherches plus précises sur l’étiopathogénie et la génétique ont été réalisées via internet pour compléter les données manquantes. Les banques de données Medline, Pubmed, Em Consult et Science Direct ont été consultées sur la base des mêmes mots clés. Nous avons approfondi notre recherche en passant en revue la bibliographie de chaque article ou document sélectionné puis en prenant connaissance des articles considérés utiles pour notre sujet. Les investigations ont été menées sans limitation temporelle, en langues française et anglaise. 9.

(42) 2. Sélection des données Les articles ainsi trouvés ont été lus en intégralité, puis leur pertinence a été évaluée par rapport au sujet de notre thèse. Après avoir éliminé les articles ne correspondant pas à nos critères, nous avons extrait des documents avec des informations pertinentes pour la rédaction de notre travail.. 10.

(43) DISCUSSION. 11.

(44) DISCUSSION A. RAPPEL SUR LE FIBRINOGENE Le fibrinogène est une grosse glycoprotéine. Il s’agit de la troisième protéine la plus répandue dans le plasma, avec une concentration de 1,4 - 4 mg/ml. C’est une molécule multifonctionnelle douée de nombreuses activités biologiques dont les plus importantes sont, sans doute, celles qui lui confèrent un rôle essentiel dans le processus général de l'hémostase. La conversion du fibrinogène en fibrine, qui est en fait la conclusion de la cascade de la coagulation plasmatique, ainsi que son rôle de cofacteur dans l'agrégation plaquettaire, lui valent cette place prépondérante au centre de l'hémostase. Les diverses fonctions du fibrinogène sont étroitement liées à sa structure, et outre les sites de la molécule impliqués dans la fibrinoformation sensibles à l'action de la thrombine, et ceux impliqués dans l'agrégation plaquettaire, la structure du fibrinogène constitue le support d'importantes interactions avec d'autres cellules, protéines et molécules, élargissant ainsi et rendant encore plus complexe son rôle physiologique. [1]. 12.

(45) 1. Structure du fibrinogène a. Modèle structural. Sa structure à la fois globulaire et fibrillaire est bien décrite. En effet les méthodes de diffraction des rayons X en 1943 et d’hydrodynamique (mesure de la mobilité électrophorétique, des coefficients de sédimentation et de diffusion) en 1949 – 1957, ont fait émerger une structure d’ellipsoïde allongé : la molécule de fibrinogène est formée de trois domaines alignés, le domaine central E est un peu plus petit (5 nm de diamètre) que les deux distaux D (6 nm de diamètre), la longueur totale de la molécule est de 47,5 nm. Les trois domaines sont reliés entre eux par deux super-hélices révélées par diffraction. La masse molaire de la molécule est de 330 - 340 kDa. Les recherches en microscopie électronique réalisées par Hall et Slayter, sur des molécules de fibrinogène déshydratées, s’accordent avec le modèle précédent. [2,3] Depuis sa formulation en 1959, le modèle original de Hall et Slayter a été à l'origine d'une recherche très féconde basée sur les diverses techniques de microscopie électronique et également sur des techniques physico-chimiques et immunochimiques. [4]. 13.

(46) Figure 2 : Structure du fibrinogène selon Hall et Slayter en 1959 [4] Ces études ont, pour leur grande majorité, confirmé la conformation trinodulaire de la molécule du fibrinogène, qui jouit actuellement d'un large consensus. D'autant plus que ce modèle trinodulaire de Hall et Slayter épouse bien les différentes données et propriétés du fibrinogène, à savoir la structure en domaine, la sensibilité à l'action de la plasmine, la polymérisation en fibrine et les autres données structurales et fonctionnelles. En 1964, trois chaînes peptidiques différentes, α, β, γ, de masse molaire comprise entre 48 et 70 kDa, sont isolées par électrophorèse. La masse molaire de ces chaînes suggère que le fibrinogène est un dimère composé de trois paires de chaînes regroupées en deux super-hélices.. 14.

(47) La fragmentation enzymatique du fibrinogène par la plasmine et par le bromure de cyanogène en 1959 - 1971 apporte la preuve de cette structure trinodulaire en montrant un produit de dégradation intermédiaire asymétrique : le fragment Y (composé d’un domaine D encore attaché à un domaine E). [5,6,7] Attaque du fibrinogène par la plasmine : La plasmine, ainsi que d'autres enzymes protéolytiques (ex. trypsine) ont été utilisées pour étudier la structure du Fibrinogène. La plasmine est une sérine-protéase qui attaque le fibrinogène au niveau de plusieurs liaisons arginine et lysine. Les sites d'action de la plasmine, tout comme la structure des différents produits de dégradation du fibrinogène (PDF) par la plasmine sont actuellement bien connus. Les premiers fragments issus de cette attaque et les plus importants de taille sont les PDF X (PM 240 kDa) et Y (PM 150 kDa). X ne diffère du fibrinogène que par l'extrémité C-terminale des chaînes Aα, conserve encore la structure trinodulaire.. 15.

(48) D et E, PDF tardifs, sont plus petits (D: 80-100 kDa et E: 50-60 kDa). Ils correspondent respectivement, en gros, aux domaines distal et central du fibrinogène. [8] (Figure 2). Figure 3 : Différents fragments du fibrinogène [9]. 16.

(49) Une analogie est notamment signalée entre le PDF E et le NDSK issu de l'attaque du fibrinogène par le bromure de cyanogène. Attaque du fibrinogène par le bromure de cyanogène : Le BrCN clive le fibrinogène au niveau des résidus méthionine. Le plus important des fragments libérés lors du traitement de la molécule par le BrCN est celui identifié par Blomback (1970) sous le nom de N-terminal di-sulfide knot (NDSK). Il contient les parties N-terminales des 3 chaînes peptidiques du fibrinogène reliées entre elles par des ponts S-S qui sont au nombre de 11. Le poids moléculaire du NDSK est d'environ 55.KD et il constituerait 16 % de la molécule entière. Ses séquences aminoacides ont été les premières à être élucidées (Blomback 1970). A côté du NDSK, le BrCN donne lieu à d'autres fractions : H01DSK, H02DSK... La calorimétrie différentielle, l’étude des températures de transition de dénaturation des molécules, en 1974 - 1982, révèle l’existence de douze domaines : deux centraux correspondent au domaine E et contiennent les six acides aminées N terminaux des trois paires de chaînes, quatre de chaque côté 17.

(50) correspondent aux domaines D et contiennent les domaines terminaux globulaires βC et γC, et un à chaque extrémité C−terminale de la chaîne α. La séquence des acides aminés constituant les chaînes fut déterminée en 1977 - 1979, donnant une masse molaire totale de 340 kDa en parfait accord avec les mesures précédentes. Cette étude a révélé l’existence d’un fibrinopeptide clivable sur chaque extrémité N−terminale des chaînes α et β. (Figure 3) L’arrangement des liaisons disulfures est déterminé en 1972 - 1978. Le fibrinogène contient 29 liaisons disulfures qui stabilisent la molécule. Cinq d’entre elles assurent la liaison entre le domaine central E et les deux moitiés du dimère. Chaque molécule de fibrinogène possède quatre anneaux disulfures, un à chaque extrémité des deux super-hélices. Chaque anneau est composé de trois liaisons disulfures liant les chaînes α aux chaînes β, les chaînes α aux chaînes γ et les chaînes β aux chaînes γ. [10]. 18.

(51) Figure 4 : Représentation des chaines α, β et γ [10] Enfin il y a douze liaisons disulfures intra-chaînes, six dans chaque domaine distal D. Les études combinées de biréfringence et de diffraction en 1981 - 1983 faites sur des cristaux de fibrine orientés en champ magnétique intense déterminent une longueur de 44,6 nm, en accord avec les données précédentes. (Figure 4) [11, 12, 13, 14]. 19.

(52) Figure 5 : Molécule de fibrinogène [14] Les études de cristallographie en 1997 - 2003 ont permis de déterminer la structure cristalline des domaines D, corroborant ainsi les caractéristiques établies par les expériences précédentes. Des mesures de mouvement thermique en cristallographie ont mis en évidence de nombreuses régions flexibles sur la molécule de fibrinogène, expliquant ainsi son élasticité. [15, 16, 17] En 2001 - 2002, des expériences de microcalorimétrie et de fluorescence montrent que le domaine αC − terminal est mobile, il est rattaché au domaine D par une connexion flexible et n’est pas visible en cristallographie.. 20.

(53) De 2004 à 2007 l’élasticité exceptionnelle du fibrinogène est découverte grâce à la microscopie à force atomique. Un modèle expliquant cette élasticité a été proposé en comparant les propriétés mécaniques des fibres de fibrine, obtenues par microscopie à force atomique, avec les propriétés d’autres fibres de protéines (collagène, kératine...) bien connues depuis 1970 grâce aux expériences de diffraction. La molécule de fibrinogène peut s’étirer de 100 % à 320% résultant du dépliage des 111 acides aminés qui constituent chacune des deux super-hélices. [18, 19] Malgré l’importance majeure des études précédentes, c’est en 2009 que sont apparus les premiers résultats concernant la structure et la charge de la molécule en solution sous diverses osmolarités et sous divers pH. Des mesures d’hydrodynamique couplées à des mesures de viscosité montrent, comme indiqué sur la figure 15, que dans les conditions physiologiques les monomères de fibrinogène ne s’agrègent pas : leur rayon hydrodynamique est de 12,7 nm à pH = 7,4. Cependant la limite de stabilité est très proche : le rayon hydrodynamique des monomères est de 95 nm à pH = 7 et de 140 nm à pH = 6,5. De plus leur charge est négative, et augmente (en valeur absolue) lorsque la force ionique diminue et/ou que le pH augmente. La longueur effective de la molécule hydratée est de 53 - 55 nm sous une forte force ionique, elle devient 65 21.

(54) - 68 nm sous une faible force ionique. Ceci suggère un dépliage de 33 des domaines terminaux provoqué par une diminution de l’écrantage. [20, 21]. Figure 6 : Rayon de giration de la molécule de fibrinogène en fonction du pH à 0,15 M NaCl. [22 b. Hétérogénéité du fibrinogène. Le fibrinogène montre une grande hétérogénéité ou variabilité moléculaire. Trois principales espèces de fibrinogène ont été isolées et caractérisées dans le plasma normal. Elles sont classées selon leur poids moléculaire : HMW (High Molecular Weight Fibrinogen : 340kDA) MMW (Medium MW: 305kDa) et LMW (Low MW 270kDa) [23] 22.

(55) Cette différence de PM est causée par une variation de l'extrémité Cterminale des chaînes Aa du fibrinogène. La fraction HMW contient des chaînes Aα intactes. La perte de la partie Cterminale d'une des deux chaînes Aα engendre le MMW. Tandis que sa rupture au niveau des deux chaînes Aα génère le LMW. D'autre part on a montré que MMW provient de la dégradation de HMW mais le mécanisme ainsi que les facteurs responsables de cette protéolyse restent inconnus. [24] HMW, MMW et LMW représentent respectivement 70%, 26% et 4% du fibrinogène total. Leurs coagulabilités respectives sont : 90%, 92% et 80%. Le fibrinogène humain est également hétérogène quant à la taille des chaînes. . En effet, il existe deux populations circulantes de chaînes. :. ' différentes par la structure de la séquence C-terminale. Dans la chaîne. A et A,. les résidus 407-411 sont remplacés par une séquence de 20 acides aminés (Mosesson et al 1987).. A est présente dans plus de 93% des molécules du. fibrinogène [25, 26]. 23.

(56) Il existe en plus une microhéterogéneité par polymorphisme génétique, et des variants normaux du fibrinogène peuvent ainsi être signalés chez certains individus de la population. 7 sites acides aminés sont supposés être polymorphiques dans la molécule du Fibrinogène, 3 dans Bß 3 dans Aα et 1 sur. . [27]. 2. Biosynthèse du fibrinogène Le fibrinogène est synthétisé par les cellules parenchymateuses du foie. Environ 1,5 g de fibrinogène sont produits par jour. Le fibrinogène est une des protéines les plus abondantes dans le plasma, ses taux sont 2-4 g/1, sa demi-vie 4-5 jours. Le mégacaryocyte, précurseur des plaquettes sanguines, peut également synthétiser le fibrinogène. Les étapes qui conduisent à la synthèse et à l'assemblage de la molécule ont été partiellement étudiées. a. Les gènes du fibrinogène : localisation et nombre. Les gènes responsables de la synthèse du fibrinogène sont situés sur le tiers distal du bras long du chromosome 4, et il y a une copie unique pour chacun des 3 gènes des 3 chaînes polypeptidiques, ces dernières étant synthétisées séparément.. 24.

(57) L'organisation du locus des gènes du fibrinogène est schématisée dans la figure 6. Les gènes. et Aα, adjacents et comprennent respectivement 10 et 5. exons, sont transcrits dans la direction de Bß. Le gène Bß, avec 8 exons, est transcrit dans la direction de Aα et. . Les séquences nucléotidiques des cDNA. codant pour les 3 chaînes du fibriongène sont maintenant entièrement connues. [28] Il est intéressant de noter qu'à ce niveau, il y a un bon accord entre les séquences. nucléotidiques. des. cDNA. et. les. séquences. aminoacides. correspondantes des 3 chaînes polypeptidiques. Il peut être également important de savoir qu'un certain degré d'homologie existe, aussi bien entre les séquences nucléotidiques qu’entre les séquences aminoacides des 3 chaînes Aα, Bß et. . Et on pense que ces gènes sont le. produit de l'évolution d'un seul gène ancestral il y a environ 1 billion d'années. Ce gène a donné naissance aux gènes Aα et pré Bß-. . [29]. La duplication des gènes Bß et gamma s'est opérée il y a environ 500 millions d'années. (Mosesson 1987).. 25.

(58) Figure 7 : Organisation du locus du fibrinogène[9] Ce schéma résume l'ensemble des informations obtenues à ce jour, chez l'homme. Les gènes codant pour chaque chaine peptidique sont organisés selon une orientation. -α-ß sur une portion réduite du chromosome 4. Des séquences. promotrices ont été identifiées pour les gènes. et ß. Des séquences homologues. sont également présentées aux positions -334, - 392 et - 1 65 des gènes. , α et ß. respectivement b. Mécanisme d'assemblage des 3 chaînes du fibrinogène. Les 3 chaînes polypeptidiques, synthétisées séparément, sont assemblées dans le Réticulum Endoplasmique Rugueux (RER) en structure dimérique : le fibrinogène. Les modalités d'assemblage ne sont pas encore connues. Un modèle qui a été proposé récemment prévoit que le point de départ est constitué par les chaînes Bß encore incomplètes et attachées aux polysomes. Les chaînes Aα et. 26.

(59) préformées se combinent indépendamment aux chaînes Bß en cours de formation. Les complexes ainsi formés Bß - A. et Bß –. passent au réticulum. endoplasmique pour s'associer à d'autres chaînes Aα et. , conduisant à la. formation ultérieure de la structure dimérique du fibrinogène. On conçoit bien dans ce modèle que le facteur limitant dans la biosynthèse du fibrinogène est la chaîne Bb. [30] c. Régulation de la biosynthèse du fibrinogène. La biosynthèse du fibrinogène peut être stimulée par la défibrination, par certaines hormones et analogues (Dexamethasone) et également lors de la réaction de la phase aigue. Une voie de feed-back est contrôlée par l'Hépatocyte Stimulating Factor (HSF) qui est également responsable de l'augmentation des taux des autres protéines de la phase aigue. Les produits de dégradation du fibrinogène / Fibrine (PDF), essentiellement D et E, constituent un stimulus important de cette biosynthèse. [31, 32, 33] La biosynthèse du fibrinogène peut être perturbée dans certaines atteintes hépatiques chroniques ou aigues mais également lors des anomalies héréditaires : 27.

(60) • Anomalies quantitatives du fibrinogène qui peuvent affecter le contrôle génétique de cette biosynthèse : hypofibrinogénémie et afibrinogénémie congénitale • Anomalie qualitative : dysfibrinogénémie.. d. Fonctions et interactions du fibrinogène : La structure ainsi que la conformation de la molécule du fibrinogène constituent le support et la base des nombreuses et importantes activités physiologiques de la protéine. a. Formation de la fibrine. La conversion du fibrinogène, protéine soluble, en fibrine, polymère insoluble, est de loin la fonction la plus importante et la conclusion d'une cascade d'événements et de réactions faisant intervenir au moins deux voies et de nombreuses enzymes et facteurs. C'est la coagulation plasmatique. b. Rôle du fibrinogène dans l'agrégation plaquettaire. L’interaction du fibrinogène avec les plaquettes sanguines est un autre aspect important de son rôle dans l'hémostase. Les plaquettes sanguines jouent un rôle fondamental dans l'hémostase et particulièrement à la phase primaire. 28.

(61) L'hémostase primaire regroupe l'ensemble des événements et réactions qui concourent à la formation du clou hémostatique au niveau du site de la lésion vasculaire. Elle nécessite l'adhésion des plaquettes circulantes aux structures sous-endothéliales, suivie de leur activation et de la libération du contenu de leurs granules et finalement leur agrégation. Les plaquettes sanguines peuvent agréger en réponse à une grande variété de stimuli dont les plus importants sont : ADP, collagène, thrombine, acide arachidonique, épinephrine.... L'agrégation plaquettaire est un phénomène actif qui nécessite la présence de cations divalents : Ca++ et Mg+. Le rôle du fibrinogène dans l'agrégation plaquettaire a suscité beaucoup d'intérêt de la part des chercheurs dans ce domaine. En effet les études sur le mécanisme de l'agrégation plaquettaire ont permis de montrer le rôle important et essentiel du fibrinogène dans la réaction plaquettaire. Ainsi, on a pu constater un défaut d'agrégation des plaquettes de sujets afibrinogénémiques. L'addition de fibrinogène purifié restaure l'agregabilité plaquettaire.. 29.

(62) De leur côté Peerschke et al (1980) ont montré une contre relation entre l'agrégation plaquettaire et la liaison du fibrinogène avec les plaquettes. Ils ont en outre confirmé la nature spécifique et saturable de l'interaction fibrinogèneplaquettes sanguines. Cette interaction est rendue possible grâce à la présence de sites spécifiques du fibrinogène au niveau de la membrane plaquettaire.. Figure 8 : Schéma réactionnel de l'interaction du fibrinogène avec son récepteur plaquettaire. [9] La nature précise de ces sites a également été étudiée : On a donc pu montrer que les plaquettes thrombasthéniques montrent une diminution marquée. 30.

(63) de la liaison avec le fibrinogène, se traduisant par un défaut d'agrégation après stimulation par l'ADP. Ces auteurs ont suggéré que ces plaquettes thrombasthéniques, qu'on sait par ailleurs déficitaires en complexes glycoprotéiques GP 2b /IIIa, présentent un défaut au niveau des sites de liaison avec le fibrinogène. Il a été montré, enfin, que le complexe GP IIb/IIIa qu'ils ont purifié, contient le récepteur plaquettaire du Fibrinogène. Les récepteurs plaquettaires du fibrinogène ne sont pas disponibles sous conditions physiologiques normales. Le complexe GP IIb / IIIa n'est, en fait, assemblé que lors de l'activation des plaquettes sanguines circulantes par l'ADP et autres stimuli de l'agrégation plaquettaire. Quant aux sites d'Interaction avec les plaquettes au niveau de la molécule du fibrinogène, ils sont situés principalement au niveau du décapeptide. 400 -. 411, mais aussi au niveau de la séquence Arg - Gly - Asp de la chaîne α. Un compartiment séparé du fibrinogène existe normalement dans les granules α des plaquettes sanguines. Ce fibrinogène plaquettaire est libéré lors 31.