Les pathologies cancéreuses

1. Les VIPomes

Les VIPomes sont des tumeurs endocrines localisées au niveau du pancréas et qui libèrent des quantités anormales de VIP et PHM dans la circulation sanguine. En effet, le niveau de VIP dans le sérum peut atteindre 683 pg/ml. Ces VIPomes sont associés à une diarrhée hydrique, une hypocalcémie et une acidose métabolique (pour revue, Ghaferi et al., 2008).

2. Expression des récepteurs du VIP et du PACAP dans les cellules cancéreuses

L’expression du récepteur VPAC1 a été décrite dans les cancers du poumon, de l’estomac, du colon, du rectum, de la prostate, du canal pancréatique, du foie et de la vessie. Le récepteur VPAC2 est prédominant dans quelques tumeurs, comme les léiomyomes, tumeurs bénignes des muscles lisses. Quant au récepteur PAC1, il est détecté dans plusieurs types de tumeurs humaines, comme les carcinomes endométriaux et les tumeurs dérivant du système neuronal et du système endocrine. Cela inclut les tumeurs gliales (astrocytomes, glioblastomes, oligodendrogliomes), les adénomes pituitaires, et la plupart des tumeurs sécrétant des catécholamines, incluant les phéochromocytomes et les paragangliomes (pour revue, Reubi, 2003).

Via leurs récepteurs, le VIP et le PACAP auraient de multiples fonctions dans la progression cancéreuse. Ils participent dans les processus de prolifération, de différenciation, d’angiogénèse et de migration.

3. La prolifération

Selon le type tumoral, le VIP et le PACAP peuvent avoir des effets opposés sur la prolifération cellulaire. Par exemple, ils stimulent la prolifération dans les cellules de cancer du sein, du colon, des ovaires, du rein, de la prostate, ainsi que dans les leucémies ou les

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mélanomes, alors qu’ils l’inhibent dans certaines lignées de glioblastomes, dans des neuroblastomes, les médulloblastomes et d’autres tumeurs centrales primitives neuroectodermiques (pour revue, Moody et al., 2003). Au sein d’un même type tumoral, le VIP et le PACAP peuvent avoir des effets opposés sur la prolifération. C’est le cas des gliomes. Dans la lignée C6 de rat, le VIP et le PACAP stimulent la prolifération (Dufès et al., 2003, Sokolowska et Nowak, 2008), alors qu’ils ont l’effet opposé dans la lignée humaine TG98 (Vertongen et al., 1996). In vivo, ces neuropeptides et leurs antagonistes peuvent également réguler la croissance tumorale. Par exemple, l’antagoniste VIPhyb inhibe la croissance tumorale des cellules U87 de glioblastome, et le VIP celle de cellules SCLC humaines, après injection de ces cellules chez la souris nude (Maruno et al., 1998, Sharma et al., 2001). Des antagonistes des récepteurs diminuent la croissance de cellules tumorales humaines ovariennes ou prostatiques implantées chez la souris nude (Chatzistamou et al., 2001, Plonowski et al., 2002). Le VIPhyb, un antagoniste des récepteurs du VIP, diminue le développement de tumeurs coliques induites chimiquement chez le rat (Levy et al., 2002), et retarde l’apparition de tumeurs mammaires chez des souris transgéniques (Moody et al., 2004). De plus, le VIPhyb augmente l’effet de drogues chimiothérapeutiques comme le taxol et la doxorubicine sur des cellules NSCLC, des cellules de cancer du côlon ou de cancer mammaire in vitro, et in vivo après injection de cellules tumorales mammaires chez la souris nude (Gelber et al., 2001 ; Moody et al., 2001).

4. La différenciation

L’expression du VIP et de ses récepteurs (principalement le type VPAC1) est souvent décelée dans les neuroblastomes et leur expression augmente avec le degré de différenciation de ces tumeurs (pour revue, Muller et al., 2006). De ce fait, le VIP est considéré comme un facteur de bon pronostic. Dans des lignées issues de ces tumeurs, le VIP peut induire une neuritogénèse, une caractéristique typique de la différenciation neuronale. Cette différenciation morphologique est accompagnée de l’augmentation de l’expression de marqueurs du cytosquelette neuronal tels que la tubuline-β3 et d’un marqueur synaptique, la synaptosomal-associated protein of 25 kDa (SNAP-25) (Héraud et al., 2008). Elle peut également être accompagnée d’une répression de l’expression de l’oncogène MYCN dans des cellules de neuroblastome présentant une amplification de MYCN. En association avec l’acide rétinoïque, un agent de différenciation utilisé dans la thérapie de certains

1ère Partie – Etude bibliographique

Chapitre 2 – Les neuropeptides VIP, PACAP et leurs récepteurs

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neuroblastomes, le VIP conduit à une diminution plus importante, plus précoce et plus durable de l’expression de MYCN que les deux agents seuls. Cette diminution de l’expression de MYCN induite par les co-traitements VIP et acide rétinoïque se répercute sur l’expression de deux gènes cibles de MYCN, SKP2 (S-phase kinase-associated protein 2) et TP53INP1 (tumor protein p53 inducible nuclear protein 1) (Chevrier et al., 2008). Le PACAP induit également une différenciation morphologique des cellules de neuroblastome, mais la différenciation au niveau moléculaire est moindre que celle observée pour le VIP (Héraud et al., 2004).

5. L’angiogénèse

Le VIP peut également être considéré comme un modulateur de facteurs proangiogéniques puisqu’il stimule l’expression du VEGF dans différents types tumoraux tels que le cancer du poumon (plus précisemment par le cancer du poumon non à petites cellules, NSCLC), du sein œstrogène-dépendant (la lignée cellulaire T47D) ou œstrogène-indépendant (MDA-MB-4687) et de la prostate (LnCaP) (Casibang et al., 2001, Valdehita et al., 2007, Collado et al., 2004, 2005, 2006, 2007). La régulation de l’expression du VEGF par le VIP est médiée par les récepteurs VPAC1 et est AMPc/PKA dépendant. De plus, dans des conditions hypoxiques, l’expression du VIP est augmentée sans modification de l’expression des récepteurs (VPAC1/2 et PAC1). Par la suite, le VIP augmente l’expression des récepteurs VPAC1 et PAC1 et diminue celle du récepteur VPAC2. Ceci suggère que l’hypoxie régule l’expression du VIP, qui lui-même contrôle l’expression de ses propres récepteurs par un mécanisme autocrine ou paracrine dans les cellules cancéreuses prostatiques (Collado et al., 2006). Le VEGF étant une cible transcriptionnelle de l’hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1), il a été démontré que le VIP ne stimule pas l’expression de HIF-1 mais favorise la translocation de HIF-1 du compartiment cytoplasmique vers le noyau (Collado et al., 2006). Ces données obtenues in vitro ont été confirmées in vivo, puisque dans des modèles de souris xénogreffées avec ces cellules tumorales prostatiques, le VIP stimule la croissance tumorale qui est accompagnée d’une augmentation de l’expression du VEGF et de la densité vasculaire (Collado et al., 2007).

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6. La migration cellulaire

La migration cellulaire constitue une étape importante pour la progression des tumeurs, en particulier au stade métastasique. Cette migration cellulaire peut être régulée par le VIP et est développée dans le chapitre suivant.

1ère Partie – Etude bibliographique