Paramètres pharmacocinétiques

Nivolumab

La recherche systématique de l’information scientifique a permis de repérer et de retenir 5 études qui présentent des paramètres pharmacocinétiques du nivolumab administré à différentes doses, soit 1 ECRNA [Yamamoto et al., 2017] et 4 études de modélisation à partir de données d’études cliniques effectuées chez des personnes atteintes de mélanome, de cancer du poumon, de carcinome urothélial, de cancer de la tête et du cou, de LH classique, de carcinome rénal, de cancer colorectal ou de cancer

hépatocellulaire (CHC) [Zhao et al., 2020; Long et al., 2018; Ogungbenro et al., 2018;

Zhao et al., 2017]. Des données pharmacocinétiques ont aussi été repérées dans la monographie canadienne du nivolumab [Bristol-Myers Squibb Canada, 2020].

Une seule étude parmi celles retenues présente des données pharmacocinétiques sur des participants selon différentes doses [Yamamoto et al., 2017]. Dans cette étude, la concentration maximale après la première dose (Cmax1) augmente de façon presque proportionnelle à la dose lorsque les doses sont de 1 mg/kg, 3 mg/kg et 10 mg/kg de nivolumab administré toutes les 2 semaines. Dans cette même étude, le temps

nécessaire pour observer une concentration maximale (tmax) semble similaire entre les doses de 1, 3 et 10 mg/kg, mais il est plus élevé à une dose de 20 mg/kg. La demi-vie d’élimination (t½) était aussi similaire lorsque les doses étaient de 1 mg/kg et 3 mg/kg, mais plus élevée lorsque les doses atteignaient 10 mg/kg et 20 mg/kg. Ces valeurs de demi-vie sont similaires à la valeur de 26,7 jours, mentionnée dans la monographie.

Aucune tendance ne peut cependant être clairement établie concernant les valeurs de clairance observées. Ces valeurs, bien qu’elles soient exprimées selon le poids dans l’étude de Yamamoto, sont toutefois du même ordre de grandeur que la valeur de 9,5 ml/h, mentionnée dans la monographie, chez une personne de 70 kg.

L’aire sous la courbe (ASC) est rapportée dans un ECRNA [Yamamoto et al., 2017] et prédite dans une étude de modélisation [Ogungbenro et al., 2018]. Bien que les ASC relatives à une même dose soient très variables entre les études, elles semblent aussi augmenter de façon pratiquement proportionnelle à la dose dans une même étude.

Aucune comparaison de la dose de 3 mg/kg et de la dose fixe de 240 mg, administrée toutes les 2 semaines, n’a été rapportée dans les études cliniques retenues relativement aux paramètres pharmacocinétiques. Par contre, selon les études de modélisation mathématique retenues, les valeurs de concentrations minimales après la première dose et à l’équilibre (Cmin1, Cminéq, respectivement) et de concentration moyenne et maximale à

l’équilibre (Cmoyéq et Cmaxéq, respectivement) de la dose de 3 mg/kg et celles de la dose de 240 mg de nivolumab, administrées toutes les 2 semaines, devraient être similaires [Zhao et al., 2020; Long et al., 2018; Ogungbenro et al., 2018; Zhao et al., 2017]. De plus, les concentrations prédites après une dose (Cmin1, Cmoy1, Cmax1) sont plus faibles que celles prédites à l’état d’équilibre (Cminéq, Cmoyéq et Cmaxéq, respectivement) (voir le tableau 3). Concernant la comparaison des paramètres pharmacocinétiques entre l’administration à intervalles standards et celle à intervalles prolongés, les valeurs de Cmax1 et de Cmaxéq sont plus élevées suivant l’administration d’une dose plus forte (480 mg) à intervalles prolongés (toutes les 4 semaines), bien qu’elles demeurent inférieures à celles prédites à la dose tolérée de 10 mg/kg administrée toutes les 2 semaines. Concernant les valeurs de Cminéq, elles sont plus faibles suivant

l’administration de la dose à intervalles prolongés, alors que les valeurs de Cmoyéq sont similaires pour les deux intervalles d’administration (voir le tableau 3). Selon Zhao et ses collaborateurs, les plus faibles concentrations seuils à l’équilibre (Cminéq) à la suite de l’administration à intervalles prolongés seraient transitoires et, vu le mécanisme d’action du nivolumab sur les récepteurs anti-PD-1, cela ne devrait avoir aucun effet significatif sur l’efficacité [Zhao et al., 2020].

Tableau 3 Paramètres pharmacocinétiques du nivolumab extraits des publications incluses

2 semaines Ogungbenro,

2018¹ 10 000

2 semaines Ogungbenro,

2018¹ 10 000

Dose Auteur

* Moyenne géométrique (% coefficient de variation) ou moyenne ± écart-type.

1 Ces données ont été simulées à l’aide d’un modèle mathématique.

ASC 0-dernière concentration : Aire sous la courbe du temps 0 jusqu’à la dernière concentration; Cmin1, Cmoy1, Cmax1 : concentration minimale, en moyenne selon le temps et maximale (respectivement) après une dose de nivolumab;

Cminéq, Cmoyéq, Cmaxéq : concentration minimale, moyenne et maximale (respectivement) à l’état d’équilibre.

Nivolumab combiné à l’ipilimumab

Aucun des documents retenus ne présentait de données pharmacocinétiques du nivolumab administré à différentes doses lorsqu’il est combiné à l’ipilimumab.

Pembrolizumab

La recherche systématique de l’information scientifique a permis de repérer et de retenir 4 études qui présentent les paramètres pharmacocinétiques du pembrolizumab

administré à différentes doses, soit l’étude KEYNOTE-001, effectuée chez des

participants atteints de mélanome et dont les résultats sont rapportés dans 2 publications [Robert et al., 2014; Hamid et al., 2013] ainsi que 3 études de modélisation réalisées à partir de données d’études cliniques publiées sur le mélanome, le CPNPC, le cancer urothélial, le cancer de la tête et du cou et le cancer colorectal accompagné d’une forte instabilité microsatellite (IMS) [Lala et al., 2020; Ogungbenro et al., 2018; Freshwater et al., 2017]. Les différents paramètres pharmacocinétiques relevés dans ces études sont présentés dans le tableau 4. La monographie canadienne du pembrolizumab rapporte aussi des paramètres pharmacocinétiques sur ce médicament [Merck Canada, 2020].

Les Cmax1, Cmaxéq et Cminéq rapportées dans l’étude d’Hamid ainsi que l’ASC rapportée dans celle de Robert semblent environ 5 fois plus élevées à la dose de 10 mg/kg qu’à la dose de 2 mg/kg [Robert et al., 2014; Hamid et al., 2013]. Ce constat de proportionnalité a aussi été remarqué entre les valeurs de Cmaxéq, Cminéq et ASC prédites à ces doses dans l’étude de Freshwater et ses collaborateurs [2017], bien que les valeurs d’ASC soient très variables entre les études.

De plus, les valeurs de Cminéq à la dose de 2 mg/kg sont similaires à la valeur médiane de 22,8 mcg/ml mentionnée dans la monographie. Les paramètres pharmacocinétiques observés et prédits concernant le pembrolizumab semblent donc aller de pair avec une pharmacocinétique linéaire, comme il est mentionné dans la monographie pour

l’intervalle posologique entre 0,1 mg/kg et 20 mg/kg.

L’étude de Freshwater a simulé une cohorte de 2 800 patients pour chaque groupe de doses afin d’évaluer la variation des expositions en fonction du poids des participants.

Pour assurer une exposition individuelle, particulièrement chez les participants dont le poids est plus élevé et chez qui l’exposition obtenue à la dose fixe serait plus faible, la

posologie de 200 mg a donc été sélectionnée parce qu’elle permettrait d’obtenir des paramètres pharmacocinétiques prédits à la dose de 200 mg légèrement plus élevés (de l’ordre d’environ 35 %) que ceux prédits à une dose de 2 mg/kg [Freshwater et al., 2017].

L’étude d’Ogungbenro et ses collaborateurs [2018] a plutôt simulé une cohorte de 10 000 participants et a utilisé le même modèle populationnel que celui utilisé dans l’étude de Freshwater et ses collaborateurs [Ahamadi et al., 2017] pour prédire des paramètres pharmacocinétiques du pembrolizumab à différentes doses. De la même façon que dans l’étude de Freshwater, les valeurs d’aire sous la courbe et de

concentration seuil après 5 cycles de traitement étaient plus élevées à la dose de 200 mg, comparativement aux valeurs obtenues à la dose de 2 mg/kg.

L’étude de Lala et ses collaborateurs a utilisé un modèle pharmacocinétique pour simuler des données d’exposition chez 2 993 sujets provenant de 5 études cliniques sur le mélanome et le CPNPC. Bien que les auteurs ne présentent pas les valeurs des

paramètres pharmacocinétiques simulés selon différentes posologies de pembrolizumab, les pourcentages d’écart entre ces paramètres sont calculés aux différentes doses.

À l’état d’équilibre, la concentration moyenne (Cmoy) prédite à la dose de 400 mg toutes les 6 semaines était similaire à celle de 200 mg toutes les 3 semaines, mais plus élevée (d’environ 35 %) que celle de 2 mg/kg toutes les 3 semaines. Quant à la concentration minimale à l’équilibre (Cminéq) prédite à la dose de 400 mg toutes les 6 semaines, elle est en moyenne 12 % et 34 % plus faible que celles prédites aux doses de 2 mg/kg et de 200 mg toutes les 3 semaines, respectivement. Seulement 0,5 % des patients ont affiché des valeurs de Cminéq inférieures aux valeurs seuils obtenues à la dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines, et ce, pendant une durée moyenne de 3 jours à la fin de l’intervalle de 6 semaines. De plus, la demi-vie de remplacement des récepteurs PD-1 est estimée à environ 1,4 jour par les auteurs de l’étude. Il faudrait donc environ 7 jours (soit 5 demi-vies) pour remplacer les niveaux à l’équilibre de ces récepteurs, ce qui est plus long que la diminution transitoire estimée des valeurs de Cminéq prédites à la dose de 400 mg toutes les 6 semaines. Ainsi, le taux de saturation des récepteurs PD-1 à la dose de 400 mg toutes les 6 semaines, estimé par les auteurs à plus de 90 %, pourrait être maintenu malgré la baisse des concentrations de pembrolizumab à la fin de l’intervalle.

Les concentrations maximales (Cmax) prédites à la dose de 400 mg toutes les 6 semaines étaient bien en dessous de celles obtenues dans d’autres études cliniques à la dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines (soit la plus haute dose administrée dans les études cliniques et bien tolérée par les participants). Enfin, l’exposition prédite chez les

personnes effectuant la transition à l’état d’équilibre de 200 mg toutes les 3 semaines à 400 mg toutes les 6 semaines est similaire à celle prédite chez les personnes ayant reçu le traitement à intervalles prolongés dès l’amorce du traitement [Lala et al., 2020].

Tableau 4 Paramètres pharmacocinétiques du pembrolizumab extraits des

*Moyenne géométrique (% coefficient de variation) ou moyenne ± écart-type

1 Ces données ont été simulées à l’aide d’un modèle mathématique.

ASC : Aire sous la courbe; Cmax1 : concentration maximale prédite par modélisation après une dose de pembrolizumab;

C minéq, C maxéq : concentration prédite par modélisation minimale et maximale (respectivement) à l’état d’équilibre;

IC : intervalle de confiance

Influence du poids

Dans l’étude de Zhao, la dose fixe de 240 mg de nivolumab permettait d’obtenir des expositions au médicament simulées qui se superposaient en grande partie à celles prédites à la dose de 3 mg/kg, et ce, chez des personnes dont le poids varie de 34 kg à 180 kg [Zhao et al., 2017]. Concernant le pembrolizumab, l’étude de Freshwater montre également que l’étendue des expositions individuelles semblait similaire à ces deux doses chez des personnes dont le poids varie de 37 kg à 210 kg [Freshwater et al., 2017]. Enfin, à la dose calculée selon le poids, l’exposition au pembrolizumab augmentait avec le poids, alors que la tendance serait inversée à la dose fixe.

Les membres du comité consultatif se sont dit rassurés par ces résultats, selon lesquels les personnes obèses devraient avoir une exposition similaire au médicament. De plus, certains membres du comité consultatif ont souligné que le nivolumab et le

pembrolizumab seraient peu distribués dans les graisses; ainsi, le poids n’expliquerait que partiellement les variations pharmacocinétiques.