La radiothérapie externe a connu un développement considérable ces dernières dé- cennies : les connaissances et les techniques pour optimiser le traitement se sont multi- pliées. A ses débuts, l’efficacité se mesurait par la survie à cinq ans alors qu’aujourd’hui
il est parfois possible de parler de guérison. La RTIS est une technique qui ne s’est ré- pandue que bien plus récemment. Elle présente comme avantage majeur le caractère sélectif de l’injection intra-artérielle. Cela lui permet de respecter d’autant plus fa- cilement le principe d’efficacité de la radiothérapie externe, c’est-à-dire délivrer une dose absorbée tumoricide tout en limitant la toxicité des tissus sains avoisinants. Pour- tant, malgré l’observation d’une meilleure réponse locale, aucune étude prospective n’a montré un délai de survie allongé après traitement par RTIS en comparaison avec le traitement de référence. La question de l’absence de considérations dosimétriques peut être soulevée.
Aujourd’hui de nombreux paramètres rentrent en compte lors de l’optimisation du plan de traitement en radiothérapie externe : fractionnement, énergie et nombre de faisceaux, taille de champ, technique d’irradiation, gestion de la respiration, etc. En RTIS en revanche, une fois le geste radiologique validé, le seul paramètre au coeur de la planification du traitement est l’activité d’yttrium-90 à administrer au patient. Dans le meilleur des cas, cette activité est optimisée en fonction du contexte clinique du patient (thérapies antérieures, fonction hépatique, état général, thérapies futures possibles, extension du cancer, etc.) et des doses absorbées estimées au parenchyme sain et aux lésions à traiter.
Cependant, l’approche dosimétrique n’est pas encore appliquée dans tous les centres ; plusieurs facteurs peuvent expliquer cela. Les thérapies mises en oeuvre en médecine nucléaire reposent en général sur la délivrance d’une activité fixe par patient. C’est le cas par exemple de l’iode-131 pour le traitement des pathologies thyroïdiennes ou encore des analogues de la somatostatine marqués au lutétium-177 pour le traitement des tumeurs neuro-endocrines. De plus, comme mentionné précédemment, jusqu’à très récemment, les fabricants de microsphères d’yttrium-90 ont recommandé dans leur ma- nuel d’instructions des méthodes de planification d’activité simples et faciles à mettre en oeuvre en routine clinique, très éloignées d’une approche dosimétrique personnalisée. Enfin, la planification d’activité basée sur des données dosimétriques est plus complexe et consommatrice de temps.
Comme plusieurs auteurs l’ont déjà souligné [Tong et al., 2016, Braat et al., 2017, Bastiaannet et al., 2018,Chiesa et al., 2017,Kao et al., 2011a], contrairement à d’autres thérapies (chimio-embolisation, chimiothérapie, etc.), la RTIS présente comme avan- tage majeur d’avoir la possibilité de personnaliser et d’optimiser le traitement grâce à une dosimétrie basée sur l’imagerie de simulation (TEMP aux 99mTc-MAA) dans
une approche théranostique. De plus, un nombre croissant d’études montrant une re- lation dose absorbée-effet sont publiées dans la littérature (voir Chapitre 2) et les fabricants de microsphères ont modifié leurs recommandations en faveur d’approches "plus" dosimétriques. Enfin, les centres commencent à s’équiper de solutions logicielles de dosimétrie.
Un développement semblable à celui de la radiothérapie externe est attendu qui pourrait faire passer la RTIS d’une thérapie palliative à une thérapie curative. Pour cela, la mise en place d’une dosimétrie systématique, précise et personnalisée semble pouvoir jouer un rôle majeur. Afin qu’elle puisse être mise en place de manière efficace, une
bonne coopération multidisciplinaire des équipes de médecine nucléaire et de radiologie est indispensable. Le physicien médical doit, quant à lui, s’assurer :
— Avant toute chose, de l’optimisation et la validation des protocoles d’acquisition et de reconstruction d’imagerie afin d’obtenir les meilleures données quantitatives d’imagerie à visée dosimétrique ;
— De disposer d’outils de calcul, d’analyse et de traçabilité de dose absorbée ; — De mettre en place une procédure standardisée enrichie au fur et à mesure de son
avancée sur la courbe d’apprentissage ;
— De sa capacité à interpréter avec pertinence les différences entre les dosimétries de planification et post-traitement.
C’est dans ce cadre que s’inscrivent les travaux de cette thèse. Après avoir mis en place une dosimétrie voxelisée et personnalisée dans le département de médecine nucléaire, il a été possible de vérifier la relation entre la dose absorbée et l’effet, d’évaluer la capacité du modèle de planification BSA et de la dosimétrie fondée sur l’imagerie aux
Introduction
Le résumé bibliographique du Chapitre 1 a montré que de plus en plus d’études cliniques concernant les aspects dosimétriques de la RTIS ont vu le jour ces dernières années. Cependant, si les études publiées de relation dose absorbée-effet sont nom- breuses, peu de travaux concernent le traitement du CHC par RTIS aux microsphères de résine.
Par ailleurs, la planification de l’activité d’yttrium-90 en RTIS a longtemps été basée sur des approches empiriques ou semi-empiriques pour leur facilité à être appliquées en routine clinique. Parmi ces méthodes, l’approche BSA est aujourd’hui de plus en plus critiquée pour l’absence de prise en compte, entre autres, du rapport de distribution entre la tumeur et le foie sain (rapport T/N mentionné dans le Chapitre 1) [Kao et al., 2011a, Kao et al., 2012a, Traino et al., 2012, Song et al., 2015, Smits et al., 2015, Tong et al., 2016]. Par comparaison avec la radiothérapie externe où le traitement est planifié avec une approche dosimétrique personnalisée, la question du sacrifice de la précision pour la simplicité peut alors se poser comme souligné par Kao et al. [Kao et al., 2011a]. Le travail présenté dans ce chapitre a été mené pour essayer de répondre à deux questions qui s’inscrivent dans ce contexte :
— Existe-t-il une relation dose absorbée-effet dans le cadre du traitement du CHC par RTIS aux microsphères de résine ?
— Si cette relation est démontrée, la méthode de planification de l’activité d’yttrium- 90 à administrer reposant sur la surface corporelle, permet-elle de prédire les doses absorbées reçues ; et par conséquent alors, la réponse au traitement ?
.
Dans une première partie, la méthodologie qui a été mise en place pour réaliser une dosimétrie personnalisée au CHU de Montpellier est décrite étape par étape. Elle constitue une partie du travail et permet de décrire plus en détails les méthodes com- munes aux différents résultats exposés (dans les Chapitres 2 et 3). Une seconde partie est dédiée aux résultats de l’étude rétrospective conduite sur une population de pa- tients atteints de CHC traités par microsphères de résine au CHU. Cette étude est constituée de deux phases. Premièrement, les doses absorbées réellement reçues à la tumeur et au foie sain ont été confrontées à la réponse tumorale, à la toxicité hépatique et à la survie du patient. Dans un second temps, les limitations du modèle utilisé pour la planification de l’activité (modèle BSA) à prédire la dose absorbée délivrée ont été mises en évidence et discutées.
1
Dosimétrie personnalisée
La procédure utilisée pour la dosimétrie personnalisée telle qu’elle a été effectuée pour ce travail de thèse, et mise en place depuis au CHU de Montpellier en routine clinique, est décrite ci-dessous. Elle repose sur l’utilisation d’un logiciel qui peut être désigné comme en radiothérapie externe par l’acronyme TPS (pour treatment planning system en anglais, c’est-à-dire système de planification de traitement). Le logiciel utilisé ici est le logiciel PLANET R
Dose (DOSIsoft, Cachan, France), TPS dédié aux thérapies par radionucléides et disponible dans le département de médecine nucléaire.
Pour chaque traitement par RTIS une étude spécifique est créée dans le TPS. Cette étude regroupe à la fois les dosimétries de planification et de contrôle in vivo du trai- tement. Elle comporte généralement trois séries d’examens :
— l’imagerie TDM ou IRM de diagnostic sur laquelle les volumes d’intérêt sont définis, considérée comme l’examen de référence ;
— l’imagerie TEMP/TDM aux 99mTc-MAA ;
— l’imagerie TEP/TDM aux microsphères d’yttrium-90.