Oxydation de la double liaison par 0s0>^

OH

Figure 17; oxydation de la double liaison

4^4 73

Nous avons aussi pu observer qu'il n'était pas nécessaire de

protéger la double liaison pour oxyder la

.

En effet, le

tétroxyde d'ositiiuin réagit sélectivement avec la double liaison de la chaîne latérale du diacétate 91 (figure 18) probablement en raison de l'encombrement stérique au niveau de la double liaison du cycle B. On obtient le mélange des alcools épimères en C-24 92

dans un rapport

1:1

estimé par l'intégration des signaux des

protons épimères en C-24 dans le spectre RMN («53,31 et 5 3,25). Toutes les tentatives de séparation de ce mélange ont été vouées à l'échec.

OH

Figure 18; oxydation de 1

sans protection de la

.

OH

double liaison a

^^

avec OsO^

Ces résultats étant tout à fait décevants dans l'optique de la formation stéréosélective du cycle tétrahydrofuranique, nous avons tenté d'utiliser des conditions d'oxydation de la double

Récemment, des méthodes de dihydroxylation asymétrique d'alcènes par le tétroxyde d'osmium ont été développées par Sharpless d'une part [81,82] et par Hirama d'autre part [83,84]. Le procédé de Sharpless utilise le tétroxyde d'osmium en quantité catalytique en présence du N-oxyde de N-méthylmorpholine, et des ligands chiraux qui sont des dérivés d'alcaloïdes commerciaux:

les p-chlorobenzoates de dihydroquinine

93

et de dihydroquinidine

94.

Le procédé de Hirama, quant à lui, nécessite l'utilisation du tétroxyde d'osmium en quantité stoechiométrique. Les ligands chiraux sont des dérivés N,N-dialkylés de la 2,2'-bipyrrolidine 95 . Ces composés, non commerciaux, doivent être préparés. Les excès énantiomériques obtenus par ces deux procédés sont comparables et varient selon les substrats et les ligands chiraux de 60 à 98%.

Nous avons choisi d'utiliser la méthode de Sharpless, car elle est plus aisée à mettre en oeuvre. Le mécanisme de cette réaction a été étudié en détail [85]. Il a permis de mettre en évidence l'existence de deux cycles catalytiques (figure 19).

Figure 19: mécanisme de la réaction d'osmylation asymétrique selon le procédé de Sharpless [85].

L'énantiosélectivité du premier cycle est très élevée tandis que celle du second est faible. Il est donc nécessaire d'utiliser des conditions telles que la réaction ne passe que par le premier cycle, ce qui est le cas lorsque les quantités d'alcène dans le milieu sont faibles par rapport aux quantités de catalyseur. Ceci est réalisé expérimentalement en additionant très lentement (sur une période de 10 à 24 heures) l'oléfine au milieu réactionnel contenant le tétroxyde d'osmium, le cooxydant et le ligand chiral. Ces conditions ont été appliquées au composé 91, le ligand chiral choisi est le p-chlorobenzoate de dihydroquinidine 94. préparé par réaction du chlorure de p-chlorobenzoyle sur la

dihydroquinidine dans la pyridine en présence de DMAP [

86

]. Dans

ces conditions, on obtient toujours un mélange des épimères en C- 24 mais dans un rapport 6:4 cette fois, ce qui ne constitue pas une amélioration notable. Nous ne sommes pas en mesure d'expliquer la faible stéréosélectivité obtenue par rapport à celles décrites par Sharpless. En effet, cette réaction n'a été jusqu'à présent appliquée qu'à des molécules de petite taille, en majorité achirales [87].

Notre premier schéma ne semble donc pas idéal pour atteindre la molécule cible 77.. Nous nous tournerons donc vers une autre voie.

2.3. Deuxième schéma d'hémisynthèse du composé 77

Dans ce deuxième schéma d'hémisynthèse (figure 20), le composé tétrahydrofuranique 76 devrait être obtenu après acétylation du triol 72. et réaction avec l'hydroperoxyde de t- butyle en présence d'acétylacétonate de vanadium [61].

La fonction cétone, quant à elle, devrait être introduite

sur le carbone

6

par hydroboration de la double liaison

AcO

AcO A\\ î C-H,5C00H / AC20 ---► 2) CrOi/ AcOH 70a

AcO

O

H

r If ₀ 1

76 ⁷²

O ^ /O

(CH^Je-CHs

2.3.1. Formation du cycle tétrabydrofuranique

Il est connu que les alcools allyliques et homoallyliques peuvent être époxydés avec une bonne stéréosélectivité par

1

'hydroperoxyde de t-butyle en présence d'oxyacétylacétonate de

vanadium [

88

]. Les alcools bishomoallyliques réagissent aussi

dans ces conditions mais les époxyalcools ne peuvent être obtenus que si le milieu réactionnel est tamponné par l'acétate de sodium sinon ils cyclisent directement en tétrahydrofuranes,

1

'oxyacétylacétonate de vanadium catalysant aussi l'ouverture de

l'époxyde [89]. Cette réaction offre une nouvelle voie de synthèse stéréosélective de molécules contenant un cycle tétrabydrofuranique [90,91].

Shirahama et ai. [61] ont observé qu'en traitant l'alcool bishomoallylique (2R,3S)-96 par 1'hydroperoxyde de t-butyle en présence d'oxyacétylacétonate de vanadium dans le dichlorométhane à température ambiante, on obtient les deux tétrahydrofuranes

diastéréoisomères

(

2R.3S.6R]-97 et (2R,3S,6S)-98 dans le rapport

9:1 (figure 21). Le dérivé majeur (2R,3S,6R)-97 résulte de l'ouverture d'un époxyde intermédiaire (2R,3S,6R), c'est-à-dire d'un époxyde formé en syn par rapport à l'alcool. Cette oxydation stéréosélective peut s'expliquer par le passage par un état de transition du type 99 dans lequel le vanadium échange deux de ses

ligands pour former un complexe avec l'alcool et

1

'hydroperoxyde

de t-butyle [

88

].

Figure________21 : formation stéréosélective des deux

tétrahydrofuranes diastéréoisomères d'après Shirahama et ai. [61].

L'application de ces conditions réactionnelles au composé 72 devrait conduire à la formation du dérivé majoritaire 76 de configuration 24(R) (figure 22), qui est celle proposée pour le

dérivé majeur ^ isolé de

C.varians.

Figure 22: formation de la chaîne latérale tétrahydrofuranique.

Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: hexane/AcOEt 90/10 à 80/20), on obtient le composé 76 avec un rendement de 75%. Quatre autres produits ont été détectés par ccm, mais les faibles quantités obtenues n'ont pas permis de les identifier. Le spectre de masse de 76. présente un ion moléculaire à 516 daltons et des ions fragments à m/z=457 (M'*'* -

C

3

H

7

O), m/z=397 (M+* -C

3

H

7

O-CH

3

COOH) et m/z=337 (M+* -C

3

H

7

O-

2

XCH

3

COOH). Dans le spectre RMN de 76, les signaux des protons

du cycle D et de la chaîne latérale sont identiques à ceux

observés pour le produit ^ isolé de

C.varians.

On retrouve

notamment les signaux des protons 16 (65,47; dt 6,3 & 7,6 Hz;lH) et 24 (63,66;dd 6,5 & 7,6Hz;lH) ainsi que ceux des méthyles 18

(6l,05;s;3H), 21 (61,21;s;3H), 26 (61,12 ; s ;3H) et 27 (61,29;s;3H). Le signal a 61,21 est attribué au méthyle 21 par

comparaison avec le spectre RMN^H du produit

68

isolé de

Chrysolina quadrigemina

par Delbrassine [55]. En effet, le composé ^ possède un acétate en C-25 qui déblinde les méthyles 26 et 27 à 61,45 et 61,54 permettant l'attribution non ambiguë du

2.3.2. Introduction de la cétone en C

-6

La mise au point préalable des conditions de la réaction

d'introduction de la cétone sur le carbone

6

a été réalisée sur

l'acétate de cholestéryle

102

.

Cette réaction est décrite par Ikekawa et ai. [62] dans la synthèse d'hormones de croissance stéroïdiques de végétaux. L'hydroboration de la double liaison suivie de l'oxydation du borane par l'eau oxygénée en milieu basique fournit un alcool en

position

6

a et une jonction cyclique trans entre les cycles A et

B. L'addition du borane se fait exclusivement par la face a, la moins encombrée, et suivant la règle anti-Markovnikov.

L'oxydation de l'alcool en position

6

fournit la cétone attendue

(figure 23).

Figure 23; introduction d'une fonction cétone en C

-6

par

hydroboration-oxydation d'après Ikekawa et al.[62]

L'hydroboration de l'acétate de cholestéryle

102

par le

complexe borane-sulfure de diméthyle dans le THF à température ambiante suivie de l'oxydation du borane intermédiaire par l'eau oxygénée en solution dans la soude 2N conduit de façon inattendue à un mélange de deux produits (figure 24).

Figure 24: hydroboration de l'acétate de cholestéryle 102

par BH

3

*DMS, suivie de l'oxydation par l'eau oxygénée en

milieu basique.

Il s'agit du composé attendu 103(30%) et de son produit de désacétylation en position 3 104(70%). Ayant attribué la formation du dérivé 104 à la basicité du milieu d'oxydation du borane intermédiaire, nous avons utilisé des conditions plus

douces, successivement NaB

03

[92], H

202

/CH

3

C

00

Na 3N [93] et

H

202

/KH

2

P

04

+Na

2

HP

04

2,5N (pH=7,0) [94]. Les résultats sont repris

au tableau 19. On constate que le pourcentage d'acétate 103 augmente lorsque la basicité du milieu diminue, mais à pH neutre on obtient encore 40% du diol 104.

Tableau 19;essais d'oxydation du borane dérivé de 102 dans

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