1.3 – Ouverture nucléophile de l’époxyde :

Différents schémas de synthèse ont été envisagés. Dans chaque cas, il s’agit d’une attaque nucléophile sur l’oxirane pour donner un système bifonctionnalisé.

II.1.3.1 - Ouverture par des alcynures de lithium :

Dans un premier temps, nous avons essayé l’ouverture de l’époxyde 111 par le triméthylsilylacétylènure de lithium en présence d’un acide de Lewis, en l’occurrence l'éthérate de trifluorure de bore (BF3.Et2O) selon les conditions décrites précédemment.

Contrairement à nos attentes, seul le produit de départ (41%) doublés de la dégradation du milieu réactionnel a été observé (Schéma 125).

N

Des essais portant sur les modifications de la nature de l’alcyne utilisé et le nombre d’équivalents de réactifs (n-BuLi, BF3.Et2O) ont été entrepris (Tableau 21).

Tableau 21 : Essais d’ouverture de l’époxyde 111 par différents alcynures de lithium.

Essais R Conditions Temps Résultats

1 CH2C6H5 12h Pdt de départ

60%

2 CH2OTHP

Alcyne (2éq.), n-BuLi (2éq.), BF3.Et2O (2éq.)

THF 2h Pdt de départ

28%

3 Alcyne (2éq.), n-BuLi (2éq.),

BF3.Et2O (5éq.)*

THF 2h Dégradation

4

Alcyne (4éq.), n-BuLi (3,7éq.), BF3.Et2O (5éq.)*

THF 4h Dégradation

*A noter que l’utilisation de 5 équivalents de BF3.Et2O a pour but d’éviter toutes complexations avec les autres hétéroatomes présents sur la molécule.

Les deux premiers essais (1-2) de la réaction d’ouverture de l’époxyde 111 ont été effectués avec différents alcynes selon les conditions décrites précédemment (paragraphe I.1.3). Malheureusement, outre le composé de départ 111, seuls des produits de dégradations sont récupérés. L’augmentation du nombre d’équivalents de réactifs (alcyne, n-BuLi, BF3.Et2O) n’a mené qu’à la dégradation de l’ensemble du produit de départ à l’issue de la réaction.

Face à ces résultats décevants, nous avons alors décidé de changer l’acide de Lewis.

L'éthérate de trifluorure de bore a été remplacé par le chlorure d’antimoine (SbCl3), qui est

plus oxophile qu’azaphile, en reprenant les conditions décrites dans le schéma 85 (Schéma

Cet essai ne permet pas d’accéder au composé désiré mais conduit au produit chloré 112 avec 63% de rendement. Ce dernier provient d’une ouverture de l’oxirane par l’anion issu du chlorure d’antimoine.

Suite à ces échecs, nous avons envisagé l’ouverture de l’époxyde par des alcynures de magnésium.

II.1.3.2 - Ouverture par des alcynures de magnésium :

Les magnésiens dérivant des alcynes sont des nucléophiles très réactifs permettant l’ouverture des époxydes.¹⁶⁹ De ce fait, nous avons traité le composé 111 par le bromure d’éthynylmagnésium au sein du tétrahydrofurane. Cette séquence n’a conduit qu’à la récupération de 50% de produit de départ 111, aucune trace du composé attendu n’etant observée (Schéma 127).

Le changement de solvant (toluène à la place du tétrahydrofurane) n’a malheureusement pas permis d’isoler le produit d’ouverture attendu. Seule la dégradation du milieu réactionnel est observée.

Face à ce nouvel échec, la réactivité de l’époxyde 111 est remise en question. C’est pour ce faire que nous avons testé l’ouverture de ce dernier par des amines.

169 B. M. Trost ; Z. T. Ball ; E. –J. Kang, Org. Lett., 2005, 7, 4911

II.1.3.4 - Ouverture par une amine primaire :

De nombreux travaux sur l’ouverture de l’époxyde par des amines sont décrits dans la littérature.¹⁷⁰ Pour notre part, nous avons opté pour la méthode décrite par Guillaumet et ses collaborateurs qui rapportent l’ouverture d’un époxyde possédant un motif pyridinique par différentes amines (Schéma 128).¹⁷¹

N Cl

Dans notre cas, le traitement du composé 111 par la benzylamine, dans le tétrahydrofurane à 60°C, ne conduit pas au produit attendu, mais à l’aminotriazine 113 avec 43% de rendement doublés de la dégradation du milieu réactionnel (Schéma 129). La formation du composé 113 peut s’expliquer aisément par la substitution nucléophile aromatique du groupement méthoxyoxirane par la benzylamine.

N

Devant ce résultat, il semblerait qu’en présence d’un nucléophile de type amine, le carbone en position 3 de la 1,2,4-triazine 111 est plus électrophile que les deux carbones de l’oxiran.

170 Santiago Conde ; Carlos Corral ; Jaime Lissavetzky, J. Heterocyclic Chem., 1980, 17, 937

171 S. Lazar ; M. Soukri ; J. M. Leger; C. Jarry ; M. Akssira ; R. Chirita ; I. C. Grig-Alexa ; A. Finaru ; G.

Guillaumet, Tetrahedron, 2004, 60, 6461

II.1.3.5 - Ouverture par des organoaluminiques :

Pour cette séquence, nous nous sommes inspirés des travaux de Alexakis et Jachiet¹⁷² qui utilisent l’alcynure d’aluminium comme réactif, additionné d'éthérate de trifluorure de bore au sein de l’éther diéthylique. Dans notre cas la mise en œuvre de ce milieu réactionnel s’est soldée par un échec car seule est observée la dégradation du milieu reactionnel (Schéma 130).

Au cours de l’analyse bibliographique, une publication de Laurent Micouin et ses collaborateurs a particulièrement attiré notre attention.¹⁷³ En effet, les auteurs rapportent la formation directe des alcynures organoaluminiques par le triméthylaluminium, en présence de triéthylamine en quantité catalytique dans le toluène (Figure 9).

H

Figure 9 : Cycle catalytique de formation des alcynures aluminiques en présence de triéthylamine

En se référant aux travaux de ces derniers, nous avons tout d’abord préparé l’alcynure

organométallique par une addition de la triéthylamine et du triméthylaluminium sur le 1-heptyne. L’alane ainsi formé est ensuite additionné sur l’époxyde 111 ce qui nous permet

d’obtenir enfin l’alcynol 114 tant attendu avec un rendement de 36% (Schéma 131).

172 A. Alexakis ; D. Jachiet, Tetrahedron, 1989, 45, 6197

173 C. Feuvrie ; J. Blanchet ; M. Bonin ; L. Micouin, Org. Lett., 2004, 6, 2333

N

Cependant, cette étape reste problématique car, difficilement reproductible, les rendements observés oscillant entre 25% et 36%.

Néanmoins, nous avons décidé de reprendre cette étape avec d’autres alcynes. Les différents essais sont reportés dans le Tableau 22.

N

Tableau 22 : Ouverture de l’époxyde 111 par différents alcynures organoaluminiques.

Essais R Résultats

En dépit des essais effectués (essais 1-3), aucune trace de produits issus de l’ouverture de l’époxyde 111 n’a pu être détectée. Dans ces conditions, nous avons récupéré, outre le produit de départ, des produits de dégradation.

Lorsque R= SnBu3, dans les mêmes conditions que celles utilisées pour les essais 1 à 3, nous n’avons pas observé la formation du produit désiré mais avons isolé le produit 115. Ce résultat peut s’expliquer par une transmétallation métal/métal de l’éthynyltributylétain suivi de l’ouverture nucléophile de l’époxyde, donnant ainsi naissance au produit 115 (Schéma 132).

N N N

O

OH Ph

N N N

Ph O

O SnBu₃ ^AlMe3 AlMe₂

111

115, Rdt=41%

Schéma 132

Face à ces résultats décevants, nous avons alors décidé de continuer la synthèse sur le composé 114.

II.1.4 -Cyclisation intramoléculaire de Diels-Alder à demande électronique inverse :